池志強院士:藥海求索,神乎其經

1986年的冬天,窗外朔風呼嘯,中國科學院上海藥物所的會議室裡卻是濟濟一堂,熱鬧非凡,即將舉行一場超規格的碩士研究生畢業論文答辯會。

中國科學院上海藥物所學術委員會從國內外聘請了10位評審專家(通常只需3位),其中5名是學部委員或是院士,還有從美國加州大學趕來的臺灣中央研究院院士、世界著名神經藥理學家羅浩教授。答辯人王鋒,他的碩士論文題目是《大鼠腦阿片受體的分離純化研究》。

池志強院士:藥海求索,神乎其經

王鋒研究生畢業答辯現場(前排左起高怡生、羅浩、池志強、張安中)

緊張而自信的答辯在經久不息的掌聲中結束。評審團認為,與歐美同步獨立開展此項研究的三家實驗室相比,該研究工作更具創新特色,純化效果更優,達到了國際前沿水平,一致同意破格授予王鋒博士學位。

這是中國科學院建院以來第一例,也在中國研究生培養歷史上添上了濃墨重彩的一筆。

翌年3月,軍事醫學科學院學術委員會主任周廷衝院士給王鋒的導師寫信,要求准予在院學術委員會生化專業組擬辦的受體生化藥理班上採用王鋒的論文內容(當時尚未公開發表)講課。

王鋒的研究生導師就是我國著名的神經藥理學家、中國工程院院士池志強

池志強院士:藥海求索,神乎其經

池志強,1924年11月16日生,祖籍浙江黃岩。1949年1月加入中國共產黨,是浙江大學52名地下黨員之一。同年8月,他以浙江大學首屆藥學系第一名的成績畢業留校任教。1953年7月,調入中國科學院上海藥物研究所從事血吸蟲防治藥物研究。

1955年,他經推薦、考試進入留蘇預備學校學習,獲得“優等生”稱號。1956年8月,成為蘇聯列寧格勒市兒科醫學院藥理學教研室主任卡拉西克院士的研究生,兼任列寧格勒市中國留學生黨總支書記。

池志強院士:藥海求索,神乎其經

1957年池志強與導師卡拉西克(右)討論工作

三年後,池志強的副博士論文證明由中國化學家合成的二巰基丁二酸鈉較蘇聯合成的二巰基丙基磺酸鈉、對血吸蟲病治療銻劑吐酒石的解毒指數高一倍,從而讓導師對中國留學生“刮目相看”;同門師弟秦伯益院士視他為“良師益友”。

承擔和組織國防科研重要任務,屢獲嘉獎

1959年6月,為了打破核壟斷,中國開始了研製核彈的艱難歷程,“596”國防工程起動。1960年6月,池志強學成歸國,即被委任中科院上海藥物研究所軍工任務(第五)研究室室主任,承擔防護原子輻射損傷的國防科研項目,開展急性放射病防治藥物研究。

池志強院士:藥海求索,神乎其經

1975年國防科委資助建成的第五研究室實驗樓

當時,發達國家都在進行放射病的防護研究,並對外保密。池志強努力彙集和分析通過各種渠道採集到的零星信息,不斷調整研究思路,探求結構與活性的關係。

他知人善任,把自己的設計理念化為步調一致的集體行動。從巰基化合物到酰肼類化合物,再到色胺類化合物,先後合成、篩選了上千種化合物,十年磨一劍,終於找到了抗輻射高效價的化合物 “1759”。經鼠、犬、猴系列動物實驗結果顯示,具有效果穩定,輻照前、輻照後使用都有效,安全係數大,成本低廉等特點。

1974年,由軍事醫學科學院主持的“1759”鑑定會給予了高度評價:“開闢了我國獨創的路線,是原子輻射損傷防治藥物研究的里程碑。”

1976年元旦,“1759”在原子彈爆炸現場進行的抗輻射試驗,再次證實了它的應用價值。1977年,“1759”榮獲上海市重大科技成果獎。1982年,此項成果在中國科學院成果展覽會國防館展出。

從1964年1月起,池志強又擔任6003國防科研項目大協作組首席科學家。他努力克服“文革”的干擾,堅守科研一線,以嚴謹的科學態度、出色的學術領導能力,組織協調參事的十餘個單位、近百人研究隊伍,攻關克難,圓滿完成任務。

6003科研項目先後獲得上海市重大科技成果獎、全國科技大會獎狀和國防科工委重大成果二等獎,池志強本人獲得獻身國防科技事業榮譽證書。

羥甲芬太尼的鎮痛效果超過臨床所有藥物

從上世紀七十年代起,池志強注重軍民結合,開創了強效鎮痛劑和神經受體研究新方向。

當時,針對阿片類鎮痛劑嗎啡的成癮性,比嗎啡鎮痛效果更好的芬太尼誕生已十年。而後,國外尋求強效鎮痛劑的努力成效不大。在池志強的創導下,第五研究室開展了芬太尼結構優化改造研究。

他帶領團隊先後評價了近萬個芬太尼類似物,獨創設計並系統研究了3-甲基芬太尼衍生物達七年之久,從中找到一個作用極強的強效鎮痛劑羥甲芬太尼,它的鎮痛作用為嗎啡的6300倍,為芬太尼的26倍,而且具有毒性低、性能穩定等特點。

在多種動物實驗中,羥甲芬太尼的成癮性明顯小於嗎啡、芬太尼。該項成果在1980年公佈於世 ,廣受矚目,羥甲芬太尼異構體的合成和生物活性的研究由此成為國內外科學家的熱點課題。

由於藥政管理部門對麻醉品國際公約的誤解,羥甲芬太尼被阻斷在臨床應用前。然而,國外並沒有停止芬太尼類鎮痛劑的研究,此後有三個藥物相繼用於臨床,它們是sufentanil(舒芬太尼)、alfentanil(阿芬太尼)及remifentanil(瑞芬太尼),但它們的鎮痛效果都沒有超過了羥甲芬太尼。

1986年,池志強當選我國首任國際麻醉品研究會執行委員會委員。1987年,強效鎮痛劑羥甲芬太尼的研究獲中國科學院科技進步二等獎。

池志強院士:藥海求索,神乎其經

1998年與韓濟生院士(中)、秦伯益院士(右)共同主持鴉片類成癮戒毒香山會議

後來,羥甲芬太尼作為一種強效鎮痛性失能劑也被用於反恐武器和軍事科學研究。

2002年10月23日,在俄羅斯莫斯科軸承廠文化宮,發生50名綁匪劫持了700多名觀眾和100多名演員及工作人員的恐怖事件。俄羅斯特種部隊在解救人質時使用的神秘氣體就是此類強效鎮痛性失能劑,它可以使綁匪來不及反抗和做出傷害人質的反應。另外,此類失能劑有特殊的解藥,譬如納絡酮等阿片受體拮抗劑可以救護人質免於死亡 。

發現親和力最強、選擇性最高的μ阿片受體激動劑

伴隨著羥甲芬太尼的曲折而漫長的研發歷程,池志強以戰略家的眼光,適時把它轉入當代神經生物學的重點基礎理論研究,首先在國內開展嗎啡鎮痛作用部位的阿片受體及其亞型(μ受體、δ受體和κ受體)的選擇性配體研究。

他瞄準羥甲芬太尼較強且穩定的生物活性,組織團隊從不同角度、用不同的方法研究其對阿片受體的作用特性。經過多年的系統探索,特別是高選擇性同位素配體的研發應用,他從受體結合、離體器官生物檢定及腦內分佈特徵等多方面,研究證明羥甲芬太尼是一種高選擇性、高親和力μ阿片受體激動劑,是研究μ阿片受體的理想工具。

1986年6月,美國科學院院士斯坦福大學教授A.Goldstein將羥甲芬太尼帶回美國實驗室驗證,進行了43個不同配體的比較實驗,而後在國際著名雜誌“Molecular Pharmacology”上發表論文,認為羥甲芬太尼對μ阿片受體親和力最高。

1987年8月,巴黎第五大學INSERM分子藥理研究所所長B.P.Roques教授在第二屆世界神經科學大會上報告,認為羥甲芬太尼是一種選擇性最高的μ阿片受體激動劑,其特異性較DAGO(一個曾被認為對μ阿片受體選擇性最好的多肽)更高,並指出如製備成[3H]標記的羥甲芬太尼將有可能成為一種最佳的μ受體配體。

1991年“羥甲芬太尼——一種新的高選擇性μ阿片受體激動劑”獲國家自然科學二等獎。

池志強院士:藥海求索,神乎其經

“羥甲芬太尼——一種新的高選擇性μ阿片受體激動劑”獲國家自然科學二等獎獎狀


μ阿片受體的純化及其三維結構模擬構建成功預測羥甲芬太尼與μ阿片受體結合位點

1986年,池志強悉心指導研究生從四川野生植物提取的新凝集素純化μ阿片受體獲得成功。而後,他又與陳凱先院士實驗室合作,以羥甲芬太尼8個異構體的生物活性為依據,採用計算機模擬構建了μ阿片受體三維結構,同時還預測了羥甲芬太尼與μ阿片受體可能結合位點,並獲得驗證,在國際上首先發表了有關文章。

為了製備足夠數量的μ受體蛋白,他研究建立μ阿片受體的高表達系統,採用Sf9昆蟲細胞為表達系統並取得重要進展。在此過程中,他首次發現人μ阿片受體存在二聚體結構,並深入研究了同源二聚體的內吞及循環機制,成為引領二聚體研究之先驅。

2004年,他應邀在32屆國際麻醉品學術會議上作“μ二聚體”學科前沿大會報告。是年,他已經八十歲。

2005年,池志強榮獲“何梁何利基金科學與技術進步獎”。

池志強院士:藥海求索,神乎其經

70歲生日時與全室科技人員在實驗樓前的合影

言傳身教,培養後學,科學事業後繼有人

池志強先後培養的14位博士生、7位碩士生學成畢業後,分赴國內外工作,成為神經藥理學、神經生物學的業務中堅或學術帶頭人。

1990年9月,他被中國科學院教育局授予一九九零年度中國科學院優秀研究生導師。2008年5月獲中國科學院研究生院“傑出貢獻教師”榮譽稱號。

研究生們推崇池志強是一位最善於開發學生潛力的科學家。他會花很多的精力讓你充分了解所做課題的背景和目的,但不急於告訴你下一步的具體試驗該怎麼做。他鼓勵研究生自己去鑽研,學會獨立思考,學會各種基本實驗手段,學會如何獨立完成實驗方案的設計,同時也學會如何與同仁互相學習,互相幫助,這些都是他刻意要求研究生自我磨練之處。

當學生有困難找他時,他會推開手頭上的其它事,耐心引導、解答學生的問題。學業上的嚴格要求,並不影響在學生心目中他是一位和藹可親的長輩。

池志強院士:藥海求索,神乎其經

1985年池志強(站立者)參加國務院慰問團慰問留學生

八十年代的研究生是很清苦的,學生們的衣食住行他十分關心。每年歲末,池志強院士總是自己掏錢,給回家的每位學生買上一份春節禮物,讓學子回家探親能孝敬父母。學生們回憶,在池先生實驗室就像在家一樣。

科研工作離不開技術人員的配合,有時技術人員的作用至關重要,池志強深諳其道。技術人員陳潔是 1973年高中畢業來所工作,因學歷較低,有一種自卑感。是池志強鼓勵她自信:“你基礎差,是學校停課,沒有好好學習的機會,現在開始努力,肯定能行”。

每週池志強在百忙中抽出幾個小時,輔導陳潔和其他技術人員學英語及基礎專業知識,過兩週還進行訓練與考試。

在他言傳身教下,許多技術人員學到了對科學實驗嚴謹的工作態度,實驗技能也達到了較高水準,成為科研的得力助手。

2010年陳潔被評為中國科學院十佳技術能手。池志強在祝賀的同時,又諄諄叮矚:

“要謙虛謹慎,把這些技能傳、幫、帶地傳承下去。”

2020年1月7日,池志強因病醫治無效,在上海逝世,享年95歲。




作者:戴志強,中科院上海藥物研究所研究員




參考文獻

1.《藥理專家-池志強研究員》, 林巍,《中國藥學雜誌》1997年32卷第10期,622-623頁

2. 《執著的“老池”——記上海藥物所池志強院士》,鄧卓玉,《中國處方藥》2003年第4期,86-87頁

3. 《【生命科學】奠基者和主編的楷模——祝賀池志強院士八十華誕》,《生命科學》2004年第5期,259-260頁

4. 《藥理濟世話新篇——記中國工程院院士池志強》,楊達壽 ,《科學24小時》2005年第9期,9-11頁

5. 《神乎其經-池志強傳》,戴志強、吳慧、陳潔,中國科學技術出版社,2017.5


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