腫瘤研究路漫漫，科學家將何去何從？
編譯 | 鹹姐
世紀之交，21世紀的到來，使得癌症研究進入了飛速發展的時期。測序技術和模型系統的進步為癌症的分子、細胞和基因組複雜性提供了前所未有的解決方案。大數據時代改變了研究人員在實驗室裡的工作方式，加速了基礎研究和臨床實踐之間的合作，使得癌症研究領域與其他研究領域之間建立起了新的聯繫。20年過去了，我們不禁想問，癌症研究這條荊棘之路走到了哪裡？又將通往何方呢？
2020年1月13日，新創刊的雜誌Nature Cancer 採訪了十位從不同角度研究癌症的科學家，發表題為A roadmap for the next decade in cancer research的觀點文章，為我們回顧了他們各自領域的關鍵進展，指明瞭未來癌症研究面臨的挑戰以及前進的方向。
讓癌症研究回到細胞水平
張澤民（北京大學）
早期的癌症研究曾經集中在細胞水平，隨著各學科的發展，多年來，我們積累了有關致癌、癌症進展、轉移和對治療產生耐藥性的基因的前所未有的知識，癌症研究的範式逐漸從細胞水平轉移到了分子水平。只是儘管我們從以分子和通路為中心的研究中獲得了對腫瘤的深刻認識，但在分子水平上對癌症通路的理解和實際的治療方案之間仍然存在著巨大的差距，其中一個最大的可能原因在於不同的生化反應或信號通路往往發生在不同的細胞中。因此，
我們比以往任何時候都更需要從單個細胞出發進行考慮，單細胞測序技術的最新進展為我們提供了這種方法轉變的最強有力的方法，使我們能夠重新審視分子和遺傳過程，回到細胞水平。與此同時，獲得研究和靶向TME中任何不同部分的能力，將使我們能夠從根本上改變“遊戲規則”，無論是對癌症的研究，還是對所有疾病的研究。識別新的癌症弱點
René Bernards（荷蘭皇家藝術與科學院院士、荷蘭癌症研究所資深科學家）
致癌基因突變所導致的異常活躍往往是許多新開發的抗癌藥物的靶點，但是，隨著這些“唾手可得的靶點”幾近枯竭，我們下一步的藥物研發將從何入手呢？
藥物研發進入的第一個新領域即利用了“不可成藥的癌症靶點也可以作為間接的作用靶點”的概念，具體來說就是癌症的選擇性突變將會導致某些獲得性脆性位點，而這種缺陷可以反過來作為藥物靶點。這就可以利用一種藥物誘導出癌細胞的某些脆性，然後用另一種藥物靶向這個脆性位點。但是這種合成-致死組合用藥的毒性一般都很大，而無法在臨床上有效使用，這就要求藥物按一定順序逐一給出，並同時表現出強烈的協同作用。
與此同時，由於腫瘤的異質性，對抗癌藥物的耐藥性也成為控制癌症的最大障礙。當然，當癌細胞對治療產生抗藥性時，其付出的代價往往是產生了新的弱點，而這能成為我們新的攻擊目標。與其等著這些耐藥腫瘤細胞出現並逐漸成為腫瘤的主要成分，不如在實驗室裡早早地研究這些耐藥細胞獲得的新的弱點，以開發選擇性殺傷它們的藥物，先發制人，而剩下的腫瘤細胞則會更均一，從而對原始的藥物更敏感。
Elizabeth Jaffee（美國約翰霍普金斯大學西德尼·金梅爾綜合癌症中心）
免疫治療是公認的癌症治療的支柱，很少有新療法像免疫檢查點抑制劑（ICI）和工程T細胞一樣，能在如此短的時間內如此激動人心，其成功主要歸結為如下原因：首先，基因組和蛋白質組技術的進步加快了免疫信號通路被闡明的速度；其次，工程人源化和人源抗體技術的進步加速了調節T細胞特異性免疫調節信號藥物的臨床試驗；與此同時，最新的技術也加速了對可用於預測ICI反應的腫瘤內生物標誌物的識別，這些生物標誌物可以識別特定的遺傳和炎性腫瘤微環境（tumor microenvironments，
TME），現在被用來鑑別那些最有可能對ICI產生反應的患者，從而避免那些不太發生反應的病人的毒副作用。此外，下一代測序技術加快了對腫瘤表達的特定突變的識別，這使得疫苗和基因工程T細胞策略得以發展，它們可以利用患者特異性突變來提高單個患者中突變特異性T細胞的數量和質量。精準免疫治療的未來將繼續根據每個患者癌症中的T細胞組成和免疫檢查點環境來確定患者的特異性，而進一步的成功還需要開發靶向生物標誌物的非侵入性成像和液體活檢工具，這些工具可用於預測TME的早期變化，並允許對患者特異性T細胞反應進行微調。
我是一個可以超深度理解腫瘤微環境（TME）
Johanna A. Joyce（瑞士洛桑聯邦理工學院）
近年來，我們對TME的認識是呈指數級增長的，有了這些豐富的信息，我們現在面臨著揭開TME難以置信的複雜性的挑戰。
隨著研究的深入，人們已經認識到，儘管可能存在一種普遍的細胞類型構成了TME，但是其精確的組分和細胞外基質的貢獻，可能因癌症發生的器官而有很大的不同，因此，我們不能簡單地從一種腫瘤微環境推斷到另一種微環境。此外，該領域另一個新興的觀點是，即使在同一組織類型中，不同的驅動基因也可以在塑造TME中發揮不同的作用，從而導致在TME中對特定細胞類型的丰度及其功能產生不同的影響。
考慮到不同TME之間的複雜性和多樣性，我們該如何識別和優化靶向治療的關鍵細胞類型呢？這或許需要我們採用全面的系統方法，整合所有的TME組分以作為識別和靶向關鍵節點的方法。同時，考慮到TME不僅在腫瘤發生發展過程中出現變化，在治療干預過程中也會發生改變，因此，TME的動態分析（如通過活體成像或連續組織活檢）結合“單細胞組學”和複雜的計算分析，將需要被納入我們的實驗工具包。最後，我們必須擴大分析範圍，從整體角度檢查患者，瞭解全身狀況如肥胖、炎症和衰老，是如何影響TME和治療反應的。
下一代小鼠癌症模型
Scott W. Lowe（美國紀念斯隆-凱特琳癌症中心）
傳統的基因工程小鼠癌症模型 (GEMM) 已被證明對理解癌症機制非常有價值，但對轉化癌症科學的影響較小。GEMM雖然提供了一種生理學上的選擇，但它們速度慢、繁瑣且昂貴，通常需要大量的小鼠雜交才能產生相關的多等位基因突變小鼠實驗群體。然而，新技術的發展使GEMM變得更容易獲得，如轉座子介導的轉基因和CRISPR–Cas9介導的基因編輯技術可以快速產生不同的遺傳構型；再比如直接從多等位基因胚胎幹細胞或體外活細胞工程的類器官系統中產生的模型，使小鼠能夠在沒有廣泛的品系雜交的情況下，也能產生遺傳上確定的腫瘤等等。還有一種更省時省事的新方法，可以
通過體細胞工程將癌症易感病變直接引入組織，這種腫瘤發生於局部，被正常組織包圍，並可轉移到適當的位置，精確模擬了人類腫瘤的發生和發展。當然，沒有一個模型系統是完美的，任何非人類癌症模型的最終相關性和實用性都將取決於所問問題的性質，儘管如此，非生殖系小鼠癌症模型仍然為基礎和轉化癌症研究提供了一個具有顛覆性和易獲得性的重要平臺。
基因組學指導下的癌症精準醫療
Elaine R. Mardis（美國俄亥俄州立大學醫學院）
在過去的20年裡，癌症基因組學的發現為癌症發生和發展的基因組學基礎提供了新知識。針對個體癌症驅動基因的先進療法的發展，以及利用自身免疫系統靶向和殺死癌細胞的最新方法，都已經為許多癌症患者帶來了更好的結果。但是，這些新的治療方法作用仍然還是太少，並且往往會產生耐藥機制以影響其持久性效果。這便是需要我們關注的下一個前沿方向，以便我們能夠改善精準醫療未來的影響力。
首先，我們必須承認，考慮到癌症的基因組和表觀遺傳基因組的變化，以及腫瘤微環境的影響等的各方面，簡單的基因-突變-治療方案不足以預測治療複雜癌症的靶點。其次，我們必須開始將真實世界的臨床數據和證據，以及先進的癌症基因組圖譜引入治療決策的過程中。最後，我們必須找到在全世界腫瘤治療提供者之間共享這些數據的有效方法，必須承認數據共享將增進集體認識，並擴大精準醫療對所有癌症患者的影響。
瞭解腫瘤的起始
Sean J. Morrison（美國霍華德休斯醫學院和德克薩斯大學西南醫學院）
腫瘤發生的一個重要機制是基因突變，然而幾十年的研究告訴我們，突變本身是不足以使正常細胞變成癌細胞的，細胞命運還受到表觀遺傳和代謝狀態以及組織環境的多重影響。而關於這些非遺傳機制如何以細胞自主方式和非細胞自主方式影響癌症發生的研究就少得多。當然，隨著技術的發展，這將成為未來十年裡癌症生物學領域的重要方向。
另一個革命性的最新發現是，隨著年齡的增長或發生慢性組織損傷（如紫外線長期照射皮膚、長期吸菸和飲酒等）時，大部分或幾乎所有可再生組織的克隆能力都變得更強。也就是說，幹細胞和祖細胞獲得突變，使其具有相對於鄰近細胞的競爭優勢，並導致突變克隆隨著時間的推移變得過多，而突變克隆在再生組織中的累積增加了癌症發展的可能性。當然，這背後蘊藏著一系列的疑問，Sean J. Morrison相信未來10年最激動人心的機遇之一，將是瞭解各種誘變因素對組織穩態和癌症啟動的影響，以及這種影響隨年齡變化的方式。
解決癌症的轉移問題
Kornelia Polyak（美國丹娜-法伯癌症研究所）
遠端轉移被認為是腫瘤進化的頂峰，因為它是大多數癌症相關死亡的原因。尋找轉移的驅動基因，預測原位癌的轉移並阻止它，是多年來科學家們期望解決的重要問題。然而，Kornelia Polyak提示我們，由於腫瘤發生是一個達爾文式的進化過程，因此腫瘤大小、具有遺傳表型特徵的細胞異質性和主要的TME的局部差異都可能是轉移發展的最準確的預測因素和驅動因素，而這是目前大多數研究人員所不認同的，或許未來需要得到人們的重視。此外，非細胞自主因素（如分泌蛋白和外泌體）也可能是腫瘤發展（包括轉移）的最關鍵驅動因素之一。當然，這些並不會降低腫瘤內部基因改變的重要性，而是將它們置於不同的角度。總體來說，處理轉移問題需要一種整體的方法，考慮宿主本身（包括種系、生活方式和腫瘤引起的全身變化）和腫瘤的特性，以便在此基礎上制定聯合治療策略。
癌症和微生物
CynthiaL. Sears（美國約翰·霍普金斯大學醫學院）
自從15年前快速且越來越便宜的評估皮膚、糞便和粘膜微生物群的微生物含量的技術首次出現以來，我們已經見證了關於腸道菌群的組成、結構和功能的大量數據的湧現。然而，相比於小鼠，對於人類來說，微生物對疾病的發生和發展，尤其是對癌症的影響，存在很大的不確定性。當然，目前可以確定的是，在已知的一些重要癌症中，有一部分是由微生物引起的，如由肝炎病毒B和C引起的肝癌等。毫無疑問，在大多數癌症中，負責“開啟”和“關閉”的腫瘤菌群是不同的，但我們對致癌微生物和菌群以及它們可能導致特定腫瘤TME的機制還缺乏瞭解，瞭解微生物群如何影響癌症風險、發生發展和治療將是一個充滿機遇的領域，而這個領域需要大量的臨床樣本量，因此找到一種方法使微生物組的結果和結論更容易在論文中進行比較將有助於該領域的研究。未來十年，我們熱切期待微生物科學在臨床的應用，以促進癌症的預防和治療。
重視腫瘤代謝
Karen H. Vousden（英國弗朗西斯·克里克研究所）
雖然基因組學使我們在對癌症的理解和治療方面取得了重大進展，但近年來對癌症代謝重要性的重新認識開闢了一些極為令人興奮的探索途徑。上個世紀，生物化學家們繪製了詳細而盡善盡美的代謝通路圖，使如今的我們站在巨人的肩膀上，知道了代謝轉化可以促進癌症所有階段的惡性發展，確定了突變或過表達的代謝酶對致癌作用的影響。與此同時，全身代謝因素也可能在促進癌症的發展中起作用。此外，支持腫瘤發生的代謝重組可能也會為其帶來弱點，如使腫瘤細胞的適應性受限，或者產生新的可能的有毒代謝物，這些都可能成為治療的目標。而這之中最令人興奮的前景之一是“
改變全身代謝或全身營養水平將驅動或增強治療反應”的概念的提出，而由此引申出的“定製”飲食調節的概念，將由可能增強患者對傳統治療和靶向治療的反應，而不會增加藥物誘導的毒性。Nature Cancer為我們呈現的這場科學思維盛宴，不僅強調了從瞭解機制和風險因素到改善治療和臨床護理的跨學科的寶貴進展，也強調了新興科學領域和技術在解決相關複雜問題中的作用。“路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索”，未來十年，期待各位在癌症研究的征途中披荊斬棘。
本文經授權轉載自微信公眾號“BioArt”，原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43018-019-0015-9。
特 別 提 示
1. 進入『返樸』微信公眾號底部菜單“精品專欄“，可查閱不同主題系列科普文章。
2. 『返樸』提供按月檢索文章功能。關注公眾號，回覆四位數組成的年份+月份，如“1903”，可獲取2019年3月的文章索引，以此類推。
閱讀更多 返樸 的文章
