司馬衷為人痴呆不任事，初由太傅楊駿輔政，后皇後賈南風殺害楊駿，掌握大權。在八王之亂中，惠帝的叔祖趙王司馬倫篡奪了惠帝的帝位，並以惠帝為太上皇，囚禁於金墉城。
公元290年(永熙元年)，司馬炎駕崩，司馬衷繼位為帝，賈南風被封為皇后。賈后在早年被廢的危機之中，受到皇后楊芷的多次勸誡，卻不知楊芷曾盡力營救她，反倒以為是她向司馬炎中傷她，因而對楊芷極為怨恨。惠帝繼位後賈后都不對楊芷尊敬禮待，反而更打算參與政事，卻被身為外戚的太傅楊駿阻撓。次年，賈南風因楊駿的阻礙而勾結殿中中郎孟觀、李肇和寺人監董猛等密謀誅除楊駿和廢掉太后楊芷。賈南風又派李肇聯絡汝南王司馬亮和楚王司馬瑋，要求他們領兵討伐楊駿，其中司馬瑋同意，於是請求入朝，楊駿不敢阻止。司馬瑋入朝後，孟觀、李肇等又指使司馬衷下詔，誣告楊駿謀反，又派東安公司馬繇領四百人討伐楊駿，司馬瑋駐屯司馬門。楊峻最先在府第中被殺，後又收捕衛將軍楊珧、太子太保楊濟等，皆夷三族。賈南風后又因楊芷曾在布帛中寫"救太傅者有賞"而稱太后一同謀反，矯詔廢皇太后楊氏為庶人，徙於自己亦曾被囚禁之金墉城，第二年被活活餓死。
賈南風母親郭槐見賈南風無子，常常勸他疼愛太子司馬遹，直至臨死亦懇切要求賈南風要愛護太子。但賈南風不聽，與充華趙粲和妹妹賈午一同謀害太子。
公元299年(元康九年)，賈南風假稱當年在武帝喪期間曾有孕生子，因事情隱密沒有對外宣佈，並拿來妹夫韓壽之子韓慰祖充當親生兒子，要廢掉司馬遹，以韓慰祖作為太子，於是強行灌醉司馬遹，讓他在酒醉迷糊之中寫下"陛下宜自了，不自了，吾當入了之。中宮又宜速自了，不自了，吾當手了之。並與謝妃共要，刻期兩發，勿疑猶豫，以致後患。茹毛飲血於三辰之下，皇天許當掃除患害，立道文為王，蔣氏為內主。願成，當以三牲祠北君。"的字句。因酒醉而有一半的字不成字型，賈南風又修改了，最終將字句交給司馬衷和各宗室，稱司馬遹謀反，最終廢掉了他的太子地位，與三個年幼的兒子都囚禁在金墉城，又殺司馬遹生母謝玖和司馬虨生母蔣俊。司馬遹的岳父王衍急忙奏請離婚，司馬遹的妻子王惠風只好痛哭而去。
公元300年(永康元年)，因甚有名望的太子被廢，很多人都十分憤怒，右衛督司馬雅、常從督許超、殿中中郎士猗等更圖謀廢掉賈南風，重新立司馬遹為太子，並向趙王司馬倫的親信孫秀遊說。孫秀聽後同意，並報告司馬倫，更圖謀為司馬倫奪取權力。孫秀後即施行反間計，稱宮中有人打算廢掉賈南風而讓司馬遹復位，配合民間怨恨之聲，令賈南風大為驚懼;司馬倫和孫秀於是勸賈謐殺死司馬遹以絕民眾之心。賈南風於是命太醫令程據帶毒藥，矯詔命黃門孫慮前去毒殺司馬遹，但司馬遹不肯服食，孫慮最終以藥杵將司馬遹殺害。這個舉動成了趙王司馬倫討伐賈南風的藉口。
趙王司馬倫假造詔書，以謀害太子的罪名要廢掉賈南風，得到很多人的支持，入宮後即殺掉賈謐，又派齊王司馬冏收捕賈南風。賈南風見司馬冏夤夜入宮，知道大事不妙，驚問："你來此何事?""奉詔書收捕皇后!"司馬冏接聲道。賈南風接著問："詔書當從我手中發出，你奉的什麼詔?"司馬冏不再睬她，將她押著，出了後殿。來到上合，隱約可見司馬衷的影子，賈南風遠遠地呼喊："陛下，您眼睜睜地看著自己的老婆讓人家廢了，到頭來還不是廢了陛下自己嗎?"喊了一通，見無濟於事，就又問司馬冏："起事者是什麼人?"司馬冏毫不避諱，答道："是趙王和梁王。"賈南風聽了，悔恨不已，惡聲惡氣地罵道："拴狗當拴頸，我反倒拴其尾，也是活該如此。只恨當年沒先殺了這倆老狗，反被他們咬了一口。"
之後將她到金墉城，又廢她為庶人，後又收捕賈南風的黨羽如趙粲、賈午、程據等。同時，司馬倫將一些有聲望的大臣如司空張華、尚書僕射裴頠等收捕並處死，方便專權。司馬倫在誅殺賈后黨羽和張華等人後自領相國位，獨攬大權，不久即以金屑酒毒殺賈南風，賈南風死時只有四十五歲。
由於亂政與陷害他人的事蹟，賈南風一直被視為後宮亂政的典型負面人物，其為人兇妒暴虐，手段往往殘忍而極端。
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