【編者按】事實上，亞盛專注的細胞凋亡領域，目前只有艾伯維/基因泰克開發的Bcl-2抑制劑Venetoclax於2016年獲批上市，可謂20年磨一劍。Venetoclax在2019年銷售額超過10億美元，未來預計峰值年銷售可達60億美元。擁有可觀市場前景的研究領域，卻因為研發難度，多年來讓業界望而卻步。為通關這一藥物開發高難領域，亞盛啟動了覆蓋較為完整的產品線佈局，並逐步加速這些全新機制產品的臨床進度。同時憑藉對下一代激酶抑制劑的多元化佈局，公司亦有望兩年內迎來首個商業化產品。
本文發於研發客，作者為程昊紅；經億歐大健康編輯，供行業人士參考。
亞盛醫藥日前宣佈公司重要在研產品APG-2575再下一城，其在中國又獲批一項Ib/II期臨床試驗批件。在此之前的一個月內，APG-2575已接連獲得中美三項臨床試驗許可，呈逆勢加速態勢。而在一週前，亞盛醫藥發佈2019年公司年報，在其年報中有個數據非常亮眼：公司有8個1類新藥在臨床階段，在中國、美國、澳大利亞三地正在開展的I/II期臨床研究數量已超過30個，意味著全球開發全面推進。
而去年10月，亞盛實現了香港上市，並在上市之後不久，正式宣佈在蘇州奠基公司全球總部、研發中心及產業基地。高速推動的臨床研發進度、一系列引人矚目的動作，預示著亞盛進入全新的發展階段。
事實上，亞盛專注的細胞凋亡領域，目前只有艾伯維/基因泰克開發的Bcl-2抑制劑Venetoclax於2016年獲批上市，可謂20年磨一劍。Venetoclax在2019年銷售額超過10億美元，未來預計峰值年銷售可達60億美元。擁有可觀市場前景的研究領域，卻因為研發難度，多年來讓業界望而卻步。
為通關這一藥物開發高難領域，亞盛啟動了覆蓋較為完整的產品線佈局，並逐步加速這些全新機制產品的臨床進度。同時憑藉對下一代激酶抑制劑的多元化佈局，公司亦有望兩年內迎來首個商業化產品。
細胞凋亡通路全面佈局
細胞凋亡領域從機理髮現到第一個產品上市歷時30餘年，Venetoclax開發者艾伯維為推動產品開發還發明瞭藥物設計的全新方法學——以片段為基礎的藥物設計（FBDD），細胞凋亡尤其是Bcl-2靶點領域藥物開發的艱難可見一斑。
在亞盛共同創始人、董事長兼CEO楊大俊看來，細胞凋亡藥物開發有3方面挑戰：一、從細胞凋亡通路藥物設計來講，蛋白-蛋白相互作用是非常高難的靶點；第二、Bcl-2的結合口袋較大，很難設計出小分子阻斷整個結合口袋；第三，Bcl-2靶點在線粒體膜上，存在藥物輸送問題，進一步增加了成藥難度。
以Bcl-2家族蛋白為靶點的藥物研發多年來被證實極其困難，但2016年4月在美國成功上市的Bcl-2選擇性抑制劑Venclexta為該靶點藥物的開發提供了強有力的臨床驗證依據。
亞盛核心團隊在細胞凋亡領域堅持研發20多年，目前公司在該領域的佈局非常全面，其系列產品線上共有5個產品，分別為Bcl-2選擇性抑制劑APG-2575、Bcl-2/Bcl-xL抑制劑APG-1252、IAP抑制劑APG-1387、MDM2-p53抑制劑APG-115和泛Bcl-2抑制劑AT-101。目前這些在研產品均向臨床Ⅰb/Ⅱ期或者Ⅱ期推動中。
Bcl-2選擇性抑制劑APG-2575是在全球層面繼Venclexta之後罕有的進入臨床開發階段的Bcl-2選擇性抑制劑，可謂直接對標Venclexta。亞盛開展的早期研究發現，APG-2575的半衰期比較短，在臨床設計上採用每天劑量遞增。由於Bcl-2靶點的特性，誘導癌細胞凋亡之後，在組織中停留時間越短，越有利減少副作用，因此，在安全性和用藥便利性方面，半衰期短成為APG-2575相較Venetoclax的一項優勢。APG-2575去年在中國啟動血液腫瘤的I期臨床研究，成為首個進入臨床階段的國產Bcl-2選擇性抑制劑。
此前，APG-2575針對治療血液腫瘤的I期臨床試驗已在美國和澳大利亞啟動。公佈的臨床結果顯示，迄今未觀察到任何劑量限制性毒性（DLT）以及Bcl-2抑制劑常見的腫瘤溶解綜合徵（TLS），證實了良好的安全性。正是基於APG-2575良好的臨床前數據及早期臨床數據，亞盛醫藥針對APG-2575在聯合CD20 單抗、BTK抑制劑等藥物治療多個血液腫瘤適應症的Ib/ II期研究接連獲得中美兩國藥監部門的臨床許可。
Bcl-2/Bcl-xL抑制劑APG-1252目前在中美澳三地推動臨床，主要的方向是單藥或聯合治療小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC）。
談到APG-1252以SCLC這一獨特適應症入手，楊大俊表示，選擇性靶向Bcl-2的產品主要用於血液腫瘤，是因為實體瘤中有Bcl-xL蛋白表達，單獨抑制Bcl-2，對實體瘤沒什麼效果。雙靶點的APG-1252，可以同時抑制兩個靶點，臨床前的數據也顯示，APG-1252單藥對SCLC比較敏感；另外，SCLC中第三號家族蛋白MCL-1表達相對比較低，不會對產品療效有太大影響；而SCLC也是臨床挑戰非常大，目前缺乏有效藥物的瘤種。
選擇較為獨特適應症的策略在IAP抑制劑APG-1387的開發上也有體現。在實體瘤之外，APG-1387還在中國開展了治療乙肝的臨床，目前已經完成了Ⅰb期研究。APG-1387治療乙肝的機理是可有效抑制肝細胞中的IAPs表達，促進病毒特異性T細胞介導的HBV DNA和HBV表面抗原的消除，從而達到功能性治癒慢性乙肝。IAP抑制劑用於治療乙肝病毒感染的優勢在於，依靠特異性T細胞的識別能力，能優先殺死感染細胞而不影響健康細胞。擁有全新的作用機理，也讓APG-1387有跟核苷類藥物及RNAi產品聯合的可能。
而MDM2-p53抑制劑APG-115Ⅰb/Ⅱ目前正在中美兩地進行兩項單藥治療晚期實體瘤或淋巴瘤患者的I期臨床試驗。同時，APG-115聯合帕博利珠單抗的Ⅱ期臨床試驗也在美國進行中。
在覆蓋諸多潛力靶點之外，產品為中國唯一或第一也是亞盛在佈局細胞凋亡產品線時的重要策略。以APG-115為例，APG-115在2017年7月即獲得CDE批准開展臨床，而羅氏同類產品Idasanutlin在2019年7月臨床申請才獲受理。
在亞盛細胞凋亡產品線佈局中，聯合治療的諸多合作也格外引人注目。
如去年4月，亞盛與君實生物合作探索APG-1387+PD-1單抗特瑞普利聯合用藥方案；2018年12月，與嘉和生物合作探索APG-115+PD-1抑制劑傑諾單抗（GB226）的聯合方案；APG-115與APG-1387也均有聯合帕博利珠單抗的臨床在進行中。
聯合治療已然是腫瘤藥物開發領域公認的未來趨勢，以細胞凋亡產品聯合免疫治療是其中一個重要方向，顯然也成為亞盛的發展策略之一。
楊大俊從機理角度進行了解釋：誘導凋亡的小分子藥物，除了誘導腫瘤細胞凋亡，殺傷腫瘤細胞，還有一個很重要的功能是免疫調節，比如增加T細胞、巨噬細胞的調整等。細胞凋亡藥物與PD-1抑制劑聯合，可以把阻礙PD-1抑制劑發揮作用的抑制因素去除掉，因此是相對合適的聯合方案。
事實上，不僅僅PD-1單抗鐘意聯合細胞凋亡產品，筆者此前採訪中瞭解到很多BTK抑制劑也以聯合Bcl-2抑制劑作為發展重要方向，這也可能為產品線豐富的亞盛後續合作帶來了很多獨家的優勢和機會。
下一代激酶抑制劑逆襲
在亞盛進入臨床階段的8個產品中，除了5款細胞凋亡產品，還有3款下一代激酶抑制劑，其中第三代BCR-ABL/KIT抑制劑HQP1351有望成為亞盛首個實現商業化的產品。
HQP1351主要針對格列衛耐藥的慢性髓性白血病（CML）患者，尤其是T315I突變患者（T315I突變是最為常見的耐藥類型之一，發病率約20%），全球只有一款同類的三代產品普納替尼上市。
HQP1351目前在中國開展了針對耐藥CML的Ⅱ期關鍵註冊臨床和胃腸道間質瘤（GIST）的Ⅰ期臨床，並在2019年7月，獲FDA批准直接進入Ⅰb期臨床。
楊大俊表示，FDA批准產品直接進入Ⅰb期，一方面基於產品的數據，HQP1351在中國已經完成了100多例患者的Ⅰ期臨床，劑量爬坡和擴增中設立3個劑量組，每個劑量組納入20餘位患者，Ⅰ期臨床的數據比較完整充分；另一方面是考慮美國的患者，沒有必要從Ⅰ期開始進行最低劑量爬坡。
此前，亞盛連續兩年（2018、2019年）在美國血液病學會（ASH）年會上公佈HQP1351的1期臨床進展：針對一代、二代TKI耐藥的CML患者，包括處於慢性期（CP）和加速期（AP）的不同患者。CP患者完全血液學緩解（CHR）率為95%，主要細胞遺傳學緩解（MCyR）率為69%，37%達到主要分子學反應（MMR）；攜有T315I的CP患者， MCyR率高達82%。AP患者CHR為85%，MCyR為43%。與同類普納替尼相比，效果具有可比性，安全性更好。
這也助推HQP1351很快成為亞盛的核心產品之一。
2018年12月，亞盛與CDE溝通HQP1351的Ⅱ期臨床方案，並獲准在完成Ⅱ期試驗後即可提交新藥上市申請（NDA）。據瞭解，這項關鍵註冊Ⅱ期已在9月完成60例患者入組，計劃2020年6月左右遞交NDA申請，有望2021年正式獲批上市。
2020臨床進度條
對於亞盛而言，多個產品處於臨床階段，並且均看到一定積極的療效和安全性信號，顯然推動臨床進展是其現階段首要任務。
在3月30日的2019業績發佈電話會上，楊大俊即表示，亞盛在這一年中希望達成以下幾個重要的臨床節點：
第一，遞交HQP1351的NDA申請；
第二，APG-2575近期已獲得FDA兩項IND許可，分別為單藥或聯合治療復發/難治慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）和華氏巨球蛋白血癥（WM）的全球Ib/II期臨床研究，其中，治療CLL/SLL的臨床研究已完成美國首例患者給藥。同時獲得CDE一項IND許可，單藥或聯合治療復發/難治性急性髓系白血病（AML）的Ib期研究（編者注：截至發稿，亞盛醫藥APG-2575又獲得CDE一項新的IND許可，單藥或聯合治療復發/難治CLL/SLL的Ib/II期臨床研究）。這三個適應症均是相應靶點領域證實有效的，艾伯維同類產品Venetoclax主要的適應症就是這三個。公司希望取得進一步進展。
第三，APG-115、APG-1387均開展了與帕博利珠單抗即K藥的臨床Ib聯合研究，臨床上，兩個產品在耐藥的復發難治性的最晚期癌症患者中均看到CR或PR的病例。如APG-115的聯合研究中，入組的19例患者中14例可以評估，1例卵巢癌患者達到CR，兩例達到PR，其中包括一位接受多種治療無效的、使用了PD-1抗體復發的NSCLC患者。公司希望這兩個產品在後續擴大人群的研究中有進一步進展。
最後，APG-1387針對乙肝適應症已完成Ib期臨床，在一週一次給藥（給藥4周），觀察3個月後，4個劑量組中，接近90%患者DNA水平下降，60%以上表面抗原下降。公司已經遞交Ⅱ期臨床申請。
邁向完整製藥企業
2019年10月28日，亞盛正式登陸港交所，並且實現超購達751倍。隨後，亞盛就在蘇州啟動全球總部、研發中心、產業基地的大手筆工程。這顯然是其進入快速發展階段的重要標誌。
據瞭解，公司將按照國際cGMP標準建立全球生產基地，為後續進入全球醫藥市場提供支持。而廠房建設項目一期完成後，口服固體產能為1.3億片或粒以上；全部項目建成後，口服固體產能為5億片或粒以上，凍乾粉針2000萬瓶以上。
在商業化方面，亞盛未來的整體佈局是從研發走向生產、銷售，長期會建立自己的銷售團隊，打造完整的製藥企業。但短期內，亞盛比較開放，會積極需求各類形式的合作。
楊大俊表示，公司定位於全球創新與全球市場，“中國創新藥企出海有三個很重要的核心因素：第一，要有全球的專利保護，我們的每一個藥，都是基於結構的專利，目前在全球已經獲得了80項專利授權；第二，在開發過程中，尤其臨床開發的過程需按照國際標準，特別通過公認最難的美國FDA的認可，我們在美國已獲得8個IND，將進一步推進全球層面的臨床開發；第三就是符合前面兩點後，還需具備商業化能力。”
閱讀更多 億歐網 的文章
