被特朗普多次力薦的羥氯喹差點引發美印衝突
最近，美國總統特朗普在白宮記者會上多次推薦羥氯喹用來抗疫，此舉也引發廣泛關注。
3月19日，特朗普在白宮簡報會上首次力推羥氯喹，稱“美國食品藥品監督管理局（FDA）已批准”使用羥氯喹治療新冠，稱該藥“早期測試結果非常令人鼓舞”。
儘管當天稍晚FDA就表示“並無此事”，但羥氯喹的“神藥”之名，已在“特朗普推薦”的加持下不脛而走。
3月21日，特朗普在推特上發文推薦使用“羥氯喹+阿奇黴素”治療新冠肺炎。他還將該藥稱為“醫藥史上最大的改變遊戲規則的藥物”。
同時還轉發了一條關於羥氯喹聯合阿奇黴素治療新冠肺炎有效的推文。推文指出，法國科學家迪迪埃·拉烏爾特（Didier Raoulta）團隊在《國際抗菌劑雜誌(International Journal of Antimicrobial Agents)》發表論文指出，使用羥氯喹聯合阿奇黴素聯合治療COVID-19療效顯著，參與研究的患者在治療第5天左右病毒完全消除。不過，這篇論文隨後因為未通過同行評議而被撤銷。
4月4日，特朗普再度在白宮記者會上掀起新一輪“特朗普力薦”，稱聯邦政府已經採購儲備了大量羥氯喹。當記者就此問題詢問美國頂級傳染病專家福西時，被特朗普一把攔下：“他已經回答這個問題15次了”。
雖然包括福西在內的美國高級衛生官員強調，羥氯喹是否可以對抗新冠病毒尚未得到醫學證實，但卻無法阻止特朗普對這種藥品的大力稱讚和推薦。
北京時間4月5日消息，特朗普向媒體表示，雖然羥化氯喹預防或治療新冠肺炎的效果和安全性尚未經過驗證，但他本人“可能”服用這種藥物。
特朗普說，醫生並未給他開羥化氯喹，但他表示將要求醫生這樣做。 “我將要求醫生開這種藥，我可能會服用。”特朗普稱，“至於我知道什麼？我不是醫生，但我有常識。”
4月4日，據印度《經濟時報》報道稱，自從新冠疫情暴發以來，該藥品的全球供應鏈受到衝擊，庫存正在減少，為確保該藥對印度民眾的供應，印度外貿總局發佈公告，禁止出口羥氯喹及其製劑。印度目前是世界上羥氯喹最大的生產國之一。這也引發了特朗普對印度的不滿。
4月6日，在白宮舉行的新冠肺炎疫情簡報會上，特朗普暗示，如果印度不解除對抗瘧疾藥物羥氯喹的出口管控，美國將採取報復性舉措。
這一度引發了美印兩國關係的緊張。隨後，印度方面改稱，出於人道主義考慮，可能會根據具體情況允許某些批次的羥氯喹藥物出口。特朗普表示，印度對美國一直都非常好，所以沒理由不解除羥氯喹對美國的出口限制。
當地時間4月5日舉行的白宮新冠病毒應對工作組會議上，白宮高級貿易顧問彼得·納瓦羅與美國頂級傳染病學專家安東尼·福西還上演了“王的爭吵”，雙方爭論的焦點即——羥氯喹（Hydroxychloroquine）的藥物是否對新冠肺炎有效及是否值得推廣的問題。
納瓦羅帶著一厚摞關於羥氯喹的文件來到戰情室，稱這些足能證明其有效性。然而，福西並不贊同，認為他帶來的都不是可靠的數據。這激怒了納瓦羅，提高分貝對福西進行了猛烈的抨擊。其實，關於這個問題的爭論在新冠肺炎疫情特別工作組內存在已久。醫學專家們一再勸說總統特朗普，如果羥氯喹最終無法有效治療新冠病毒，現在大力推崇這種藥物的做法是存在風險的，帶給人們錯誤的期待和希望。
慌不擇路下羥氯喹被緊急推薦
3月26日，法國總統馬克龍發佈政府公告，批准法國醫生可以使用羥氯喹救治新冠肺炎患者，如果病人狀況允許並有醫生處方，在家中隔離的患者也可以服用。
在此前後，葡萄牙、意大利等國也相繼因不同理由放鬆了對羥氯喹用於新冠肺炎治療的限制，巴西總統博爾索納羅也成為繼特朗普之後，第二個熱衷“腰封推薦”羥氯喹的國家元首。
3月29日，美國食藥監局（FDA）發佈一份緊急使用授權（EUA），允許氯喹和羥氯喹用於治療新冠肺炎。
3月16日，法國馬賽大學醫學研究所迪迪埃·拉烏爾特（Didier Raoulta）研究團隊宣稱，使用羥氯喹聯合阿奇黴素治療20多名患者，“其中3/4在6天后痊癒”，3月28日，該團隊又宣佈“對80名患者進行治療試驗，結果81%情況轉好”。
3月20日，拉烏爾特團隊在《國際抗菌劑雜誌(International Journal of Antimicrobial Agents)》發表論文指出，使用羥氯喹聯合阿奇黴素聯合治療COVID-19療效顯著，參與研究的患者在治療第5天左右病毒完全消除。
這篇關於羥氯喹和阿奇黴素聯合使用可以治療新冠肺炎的論文引起了不小的轟動，不過，4月3日，國際抗微生物生物化學協會（ISAC）在其官方網站上發表公開信聲明：由於羥氯喹和阿奇黴素治療新冠肺炎的非隨機臨床試驗結果沒有達到業界共識標準，故此撤回相關論文。
在法國，支持拉烏爾特的聲音多數來自政界和社會，而業內則普遍持保留態度。 許多人指出，拉烏爾特“素來喜歡冒險”，且直到2月份還公開宣稱“新冠是癬疥之患”“危害比流感還小”，短短几天內就拿出“神方”未免太過兒戲。他們對法國政府在“外行”推動下匆匆批准羥氯喹用於臨床表示不滿，迫使法國衛生部要求拉烏爾特“補作業”，在儘可能短時間內拿出“更具說服力的科學確證”。
在國際上，許多科學家都對“法國神方”提出質疑。眾多專業性質疑主要集中於兩點：首先，兩次臨床試驗的基數太小，且專家們發現接受試驗的患者經過刻意篩選，“差不多都是輕症，服用羥氯喹與否，甚至服藥與否，他們中大多數也會痊癒”。其次，依照醫學規則，使用羥氯喹治療的“實驗組”之外，要設置一個不使用羥氯喹治療的對照組，且事先並不告知患者是否使用了試驗藥物，而拉烏爾特並未設置，而且迄今拒絕設置。
熱捧下致羥氯喹搶購囤積，價格暴漲，引發誤服危機
3月23日，美國亞利桑那州衛生廳發佈公告，稱該州一對60多歲夫妻聽信傳言，為預防新冠肺炎，自行誤服用於清潔魚缸的氯喹消毒劑，最終釀成慘劇，丈夫不幸身亡，妻子情況危急，一度在重症監護室接受治療。
同時，因為受特朗普推薦，3月份美國羥氯喹訂單量同比上漲260%，並導致正常治療風溼性關節炎和紅斑狼瘡患者藥品缺乏。由於羥氯喹一劑難得，相信“特朗普推薦”的美國人，甚至去搶購通常用作魚缸清潔劑的磷酸氯喹，導致25克裝清潔劑從9.99美元漲至500美元以上。
在特朗普宣佈氯喹應用於新冠肺炎治療的前期試驗結果“非常鼓舞人心”後，尼日利亞部分地區出現搶購、囤積氯喹風潮，有3人因過量服用氯喹而中毒入院。
CDC叫停羥氯喹用藥指南
英國路透社4月8日報道稱，美國疾病控制與預防中心（CDC）已經從官網上刪除了一份“極不尋常”的用藥指南。
之前CDC公佈了治療新冠肺炎藥物氯喹、羥氯喹的關鍵劑量信息，標題為“臨床醫生對新冠肺炎患者治療方案的信息”。值得注意的是，指南在一開始表示，“儘管羥氯喹治療新冠肺炎的最佳劑量和有效時間尚不清楚，但一些臨床醫生已就開藥方法作了相關報告”。
在遭到醫學界批評後，CDC已將該用藥指南撤下，並在新的指南上改稱“美國食品和藥物管理局（FDA）沒有批准任何藥物或其他療法來預防或治療新冠肺炎”，並補充說“羥氯喹和氯喹正在進行臨床試驗研究”。對於取消羥氯喹最初用藥指南，CDC沒有做出回應。
據美國有線電視新聞網（CNN）報道，當地時間4月5日，美國副總統彭斯宣佈，將在3000名新冠肺炎患者身上進行羥基氯喹試驗，並對其療效進行跟蹤。
彭斯表示，試驗將在密歇根州底特律市的亨利·福德醫院進行，並且抗瘧疾藥物羥基氯喹準備充分，只要證明其適合用於新冠肺炎的治療，就會提供給底特律的診所和藥店。
插一句，最早被稱為“神藥”的瑞德西韋（remdesivir）也是最早在中美開始臨床試驗治療COVID-19的藥物，但是由於被特朗普帶偏了節奏，在美國“大火”的抗瘧疾藥物——羥氯喹在一定程度上阻礙了瑞德西韋的臨床試驗。明尼蘇達大學的傳染病研究員David Boulware說：“多位參與瑞德西韋治療COVID-19臨床試驗的同事表示，他們遇到了不少COVID-19患者選擇退出瑞德西韋研究並要求服用羥氯喹。”FDA的緊急授權削弱了患者報名參加臨床試驗的積極性。
另據美國《新聞週刊》4月6日報道，瑞典西約塔蘭省的幾家醫院已經停止對新冠肺炎患者使用抗瘧疾藥氯喹，因為該藥物引起了嚴重的副作用，包括抽筋和周邊視力喪失等。
瑞典哥德堡薩爾格倫斯卡大學醫院感染科教授兼主任醫師馬格努斯·吉塞倫4月1日接受《哥德堡郵報》採訪時稱，他和同事們都曾使用氯喹類藥物為新冠肺炎患者進行治療，但兩週前，該醫院已對此喊停。吉塞倫說：“已經出現多起關於氯喹類藥物的副作用報告，這些副作用比我們預想的嚴重得多，包括對心臟方面的影響。並且，對於氯喹類藥物對新冠肺炎的療效，我們還沒有發現強有力的證據。”
羥氯喹是什麼藥？
1934年，德國科學家化學合成了與天然奎寧結構相近的藥物，命名為氯喹（第二代抗瘧疾特效藥），用於治療瘧疾，相比奎寧（第一代抗瘧疾特效藥，為金雞納提取物），更加安全有效。1944年，科學家在氯喹的基礎上研究出一種新型抗瘧疾藥——羥氯喹（Hydroxychloroquine）。
羥氯喹自問世以來，得到廣泛應用。直到21世紀初，它都是世衛組織首選抗瘧特效藥和抑制紅斑狼瘡綜合徵的首選藥。羥氯喹最初用於治療瘧疾，如今常用於治療紅斑狼瘡、類風溼性關節炎等。
實際上，氯喹與羥氯喹是氯喹類藥物的不同形式，二者結構相近，大部分化學分子式相同，均為4-氨基喹啉衍生物類抗瘧藥，作用機理非常相似，但羥氯喹毒性僅為氯喹的一半。與氯喹相比，羥氯喹帶有一個羥基基團，保留原有氯喹藥效的同時，半衰期更短，代謝較快，毒性更低，在臨床使用的安全性、耐受性方面都有明顯的提升，因而作為風溼免疫的基礎用藥被廣泛應用。目前，硫酸羥氯喹在我國已經基本取代磷酸氯喹，用於治療類風溼關節炎、盤狀和系統性紅斑狼瘡等各類免疫系統疾病。
據文獻報道，羥氯喹抗SARS、MERS病毒活性與氯喹基本相當。最近在《自然》雜誌（《Nature》）上發表的研究發現，氯喹類藥物可以抑制新型冠狀病毒在實驗室中複製的能力。
中國醫生早有將氯喹類藥物用於治療新冠肺炎患者的先例。3月9日，中國科學院武漢病毒所在《臨床傳染病》（《Clinical Infectious Diseases》）上發表的文章指出，磷酸氯喹已少量用於治療新冠肺炎患者。而硫酸羥氯喹的作用機制與磷酸氯喹相同，但毒副作用顯著減少，或能更有助於控制危重症患者晚期發生的細胞因子風暴。此外，體外實驗結果顯示，硫酸羥氯喹對新冠病毒的抑制作用確實強於磷酸氯喹。
延展閱讀：氯喹
磷酸氯喹是一種治療瘧疾和和自身免疫性疾病的老藥，用於臨床已經有70多年的歷史。磷酸氯喹作為上市多年的抗瘧處方藥，適應症為治療對氯喹敏感的惡性瘧、間日瘧及三日瘧，還可用於瘧疾症狀的抑制性預防，也可用於治療腸外阿米巴病、結締組織病、光敏感性疾病（如日曬紅斑）等。2004年，在關於SARS病毒的研究中，國外科學家有報道氯喹可抑制SARS病毒在體外複製。
2月17日，在國務院聯防聯控機制新聞發佈會上，科技部生物中心副主任孫燕榮表示，基於當前臨床治療的迫切需求，專家一致推薦應該快速將磷酸氯喹納入新一版的診療方案，擴大臨床範圍。孫燕榮直言：“基於前期臨床開展的研究結果，可以明確磷酸氯喹治療新冠肺炎具有療效。”
孫燕榮介紹，磷酸氯喹是一個抗瘧藥，已經在臨床上用了七十多年。既往的研究已經非常明確地提示它不僅僅有抗瘧的作用，還具有廣譜的抗病毒作用，另外，還具有非常好的免疫調節作用。
需要引起注意的是，在一些長期大劑量服用4-氨基喹啉藥物的紅斑狼瘡或類風溼關節炎的患者中出現了不可逆的視網膜損害。視網膜病變與劑量相關，在每日最大劑量不超過6.5mg/kg體重情況下，發生視網膜損害的風險低，但超過推薦的每日劑量將會大大增加視網膜毒性的風險。
羥氯喹的全球生產與銷售情況
目前，“羥氯喹”在中國共有6條藥物批文，均是硫酸羥氯喹片，其中進口藥批文4條，生產企業為法國賽諾菲製藥。國產藥批文2條，均屬於上海醫藥控股公司上海上藥中西製藥。
羥氯喹原研藥廠家為法國賽諾菲，其生產的羥氯喹（賽能）主要在美國、中國、日本、印度銷售，其中美國銷售額佔比最大，2018年達到47.3%。在中國，2018年賽諾菲羥氯喹的銷售額佔全球銷售額的17.3%，約0.79億美元。
數據顯示，上海中西製藥的“羥氯喹”（ 紛樂）市場佔有份額達80%，據上海醫藥發佈的2019年年報顯示，羥氯喹銷量達3786萬盒，同比增長18.74%，實現營收7.68億元。
原料藥方面，已獲批上市的硫酸羥氯喹原料藥涉及6家企業，分別為上海醫藥控股企業上海中西三維藥業、江蘇吳中參股企業蘇州長征-欣凱製藥、福安藥業集團重慶博盛製藥、遠大醫藥控股企業武漢武藥製藥、香港上市公司阜豐集團全資控股企業江蘇神華藥業、同方藥業集團控股企業重慶康樂製藥。
不過羥氯喹作為一種非常成熟抗瘧疾藥品，價格也不算很高，美國國內早已不具備生產這種藥品的能力了，必須依賴從中國和印度進口。 由於現在全世界都在採購、儲存這種新冠肺炎“潛力藥”，讓美國補貨的願望難以實現。
印度雖然是全球藥品生產大國，但是印度製造藥品所需的原料藥70%依賴從中國進口，如果中國企業決定用自己生產的原料藥加工羥氯喹，恐怕印度的生產線很快就會停產。特朗普想繞開中國，依靠印度保證自己的藥品供應，其實是走了一條費時費力的路。
在中國臨床試驗註冊中心，目前總共有19個以羥氯喹為核心詞的臨床試驗。其中，11個為針對此次新冠肺炎（COVID019）干預性的研究，但有3個臨床試驗已經撤銷，撤銷原因是“缺乏患者”；另外9個的研究目的多涉及羥氯喹對治療新冠肺炎的有效性、安全性以及對新冠病毒暴露後的密接者預防效果等。
關於羥氯喹的一項小樣本研究
2月18日，武漢大學人民醫院多學科聯合進行的一項臨床試驗結果證明，20例新冠肺炎（NCP）患者在使用羥氯喹後，臨床症狀均明顯好轉且未發生病情進展。
截至2月17日，該院“羥氯喹+基礎治療組”入組20例新冠肺炎患者，發現使用羥氯喹治療後，患者在1-2天臨床症狀明顯好轉。在使用5天后複查胸部CT，19例有明顯吸收好轉；僅1例患者（此前有腎功能不全）胸部CT有進展，但該患者在使用羥氯喹第二天臨床症狀有明顯好轉。此外，入組的普通型患者均未進展為重症，其中1例已於2月13日出院。
由於羥氯喹與氯喹的化合物分子結構非常接近，但安全性要好很多，對於已有適應症的作用機理和療效也相似，因此羥氯喹也很快進入了研究者的視野，不少專家非常看好它對新冠肺炎的療效。目前上海市公共衛生臨床中心、上海交大附屬瑞金醫院、武漢大學人民醫院、北京大學第一醫院、重慶醫科大學附屬第一醫院和第二醫院等都已相繼啟動了羥氯喹治療新冠病毒肺炎的臨床研究，試驗對象包括輕中度患者、重症患者和危重症患者。硫酸羥氯喹片目前處於臨床研究階段，研究結果尚未發佈。
針對羥氯喹、阿奇黴素的療效問題，復旦大學附屬華山醫院感染科主任張文宏表示，從臨床來看，羥基氯喹有一定效果，但這不足以得出“神藥”結論。
同時，即使有臨床證據表明氯喹類藥物有效，也不意味著可以“肆無忌憚”地使用。在我國第七版新冠肺炎診療方案中，專家在給出氯喹類藥物用藥方案的同時，也給出了禁忌證的提示，即，心血管疾病患者禁用氯喹。同時，方案中還指出應避免盲目或不恰當使用抗菌藥物，尤其是廣譜抗菌藥。
國家衛健委高級別專家組組長、中國工程院院士鍾南山院士指出，目前理論上是支持羥氯喹聯合阿奇黴素可用於治療新冠肺炎，但這兩種藥都會引起心臟傳導功能的障礙，現在不太適合大面積推廣。對廣大患者要用的話需要非常謹慎，不僅要考慮到有效性，更要注意它的安全性。同時，鍾南山院士指出，目前只有有效藥，沒有特效藥。
美國頂級傳染病專家福西堅持認為，現在強調這種藥物具有治療效果還為時過早。
在哥倫比亞廣播公司的《面對全國》節目中，福西表示：“這些數據充其量只能暗示而以，確實已經有案例表明可能會有一定作用，但是，更多案例證明這種藥物沒有效果。所以，從科學的角度來看，我不認為我們可以肯定地說這種藥物是有效的。”
據哈佛醫學院的風溼病學家傑弗裡·斯帕克斯博士說，羥基氯喹通常被認為是安全的，但確實會發生副作用。它的副作用包括心律的改變，這可能會導致猝死、嚴重的皮疹和危險的過敏反應。 斯帕克斯說：“我認為現在就批准它的廣泛使用還為時過早。我自己不會贊同。
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