導語
從目前發表的研究總體來看CAR-T治療B-NHL效果不如B-ALL，潛在原因之一可能為B-NHL免疫抑制性微環境可能限制CAR-T細胞擴增、效應功能和殺傷腫瘤能力。其抑制機制可能是由於腫瘤細胞或腫瘤微環境中其他細胞表達PD-L1，它會與浸潤到腫瘤組織的CAR-T細胞上的PD-1結合，進而限制CAR-T細胞的抗腫瘤活性，對於某些B-NHL來說，CAR-T聯合PD-1/L1單抗存在協同作用機制，臨床上已經有研究正在探索聯合治療策略。
正文
CAR-T細胞免疫療法和PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑都存在各自的缺陷：CAR-T治療失敗的一個原因之一為在體內持續性存活時間有限，臨床發現這可能受到PD-/L1免疫抑制性通路影響，有研究探索嘗試將這兩類免疫療法結合起來，發揮1+1≥2的效果， 以期來提高治療腫瘤的療效。
已有臨床前實驗結果證實CAR-T細胞活性會受到PD-1/L1通路負調控，阻斷PD-1/L1通路能增強CAR-T細胞抗淋巴瘤活性。也有臨床試驗結果表明CAR-T治療同時聯合PD-1/L1單抗是安全的，並能在體內促進CAR-T細胞擴增，並延長CAR-T體內存活時間，獲得較高的ORR和CRR。
一項名為ZUMA-6 I期研究：Axicabtagene ciloleucel（Kite Pharma的CAR-T療法）聯合Atezolizumab（PD-L1抑制劑阿特珠單抗）治療難治性瀰漫大B細胞淋巴瘤，研究結果顯示：axi-cel 輸注後使用Atezolizumab阻斷PD-L1的安全性可控，劑量限制性毒性（DLTs）發生率低，無顯著臨床證據表明增加不良事件（AEs）發生率，中位隨訪10.4個月，ORR達92%，CR率為58%，結果良好，43%（3/7）的PR患者在後期轉歸至CR，50%患者維持CR。初步藥代動力學結果顯示當聯合Atezolizumab時，可以增強CAR-T細胞的擴增和持續性，ZUMA-6 1期結果顯示聯合Atezolizumab和axi-cel潛在獲益。
另一項Lisocabtagene Maraleucel （Celgene公司CAR-T）聯合 Durvalumab （PD-L1抑制劑度伐利尤單抗）治療復發/難治侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者的安全性，研究結果顯示liso-cel 聯合 Durvalumab 顯示出良好的抗腫瘤活性，88% 接受 liso-cel 治療的患者也接受 Durvalumab 治療，無劑量限制性毒性 ；無3級或4級 CRS發生，Durvalumab治療前發生1例3級神經系統事件（NE），未發生治療後NE，CRS和NE的發生率與既往liso-cel單藥治療研究中的發生率相似；11/14 (79%) 的患者達到 CR, 其中2例患者在Durvalumab治療後從PR轉換至CR，在過去6個月達到CR的4/5例患者在第9個月時仍為CR，其中3例患者在過去12個月為CR，最佳總緩解率93%；因此與單藥治療相比，Durvalumab治療後第3個月CAR-T持續的患者比例增加，這些結果為liso-cel聯合檢查點抑制劑的進一步臨床評價提供依據。
小結
克曉燕
主任醫師、二級教授、博士生導師。現任北京大學醫學部血液學系副主任，高博醫療集團北京博仁醫院血液四科（成人淋巴瘤）學術帶頭人，顧問專家。1999-2018任北京大學第三醫院血液科科主任、大內科副主任，美國哈佛大學醫學院Dana-Farber腫瘤研究所血液惡性病專業博士後。
擅長：淋巴瘤的相關基礎研究及標準化治療療、自體造血幹細胞移植、尤其擅長二代基因測序下的復發難治性淋巴瘤綜合治療，靶向藥物的選擇以及淋巴瘤CAR-T細胞免疫治療。
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