“萬能”疫苗真實存在嗎？只需一針，就大幅降低所有感染的死亡率？

防走失，電梯直達安全島報人劉亞東A

我們知道疫苗可以針對特定疾病起效，但是一些頗具爭議的研究卻指出，一些疫苗可能存在更廣的作用。例如，人類學家彼得·奧比就在幾內亞發現，注射了麻疹疫苗的兒童不僅麻疹的致死率下降，其他感染性疾病的發生率和致死風險都降低了。不過，這些研究也引起了各方的爭議，各方態度褒貶不一。

2018年春天的一個下午，隨著一陣微風拂過，西非天空中熾熱的太陽似乎柔和了一些。比紹（Bissau）的地面呈現出鐵鏽色，這個幾內亞比紹（Guinea-Bissau，非洲小國）最大的城市，已經六個月沒有下過一滴雨了。枝頭的芒果不時地被風吹落，伴隨著“砰”的聲響，掉在比紹醫療中心由波紋狀鐵皮搭成的屋頂上。在這個醫療中心裡，空氣中充斥著乾燥的氣息，一群汗流浹背的婦女和孩子排著隊等待著什麼。

瑪麗亞（Maria）是一個18個月大的小女孩，扎著又粗又黑的辮子，坐在媽媽的腿上，緊張地打量著我。在她們旁邊，穿著短袖白襯衫、說話輕聲細語的醫生卡里託·貝爾（Carlito Balé）正用葡萄牙克里奧爾語和瑪麗亞的母親交談（克里奧爾語是葡萄牙語和非洲語言融合的產物）。貝爾醫生告訴這位母親，瑪麗亞有資格參加一項臨床試驗，在這項試驗中，醫生會給孩子額外注射一劑麻疹疫苗，看看這樣做是否不僅可以預防麻疹，還能預防許多其他導致兒童嚴重疾病和死亡的感染。

領導這項試驗的是人類學家彼得·奧比（Peter Aaby）和醫生克莉絲汀·本（Christine Benn），我曾到幾內亞比紹拜訪過他們。他們已經獲得了大量證據，並證明了一些特定的疫苗可以抵抗很多種威脅人類的疫病。他們發表了數百項研究成果，表明由致病力減弱但仍存活的病毒或細菌製成的減毒活疫苗，不僅可以預防目標緻病原引起的感染，還能夠預防其他疾病，如呼吸道感染(比如肺炎)、血液感染(比如敗血症)和引起腹瀉的感染。

在2016年發表於《英國醫學雜誌》（BMJ）的一篇綜述文章中，一個研究小組受世界衛生組織（WHO）委託，分析了與該結論相關的68篇論文，其中許多都來自奧比和本的研究。

這種觀點認為，活疫苗具有強力的“脫靶”效應，因此其影響遠遠超出了非洲。例如在2017年，美國疾病預防與控制中心（CDC）的研究人員就表示，如果兒童最近一次接種的是活疫苗而不是滅活疫苗，那麼他們在16到24個月大的時候，因其他致病原感染而住院的可能性就會減少一半。

然而，有些科學家卻對此保持著懷疑態度。事實上，奧比和本的工作頗具爭議。首先，他們的大多數研究並沒有證明其中的因果關係。英國倫敦衛生與熱帶醫學院的流行病學家保羅·法恩（Paul Fine）把奧比和本的結論描述為“傳說中的效應”。接種活疫苗的兒童的壽命會更長，或許與疫苗接種根本無關，比如有可能是接種活疫苗的這些孩子本來就更健康。為了消除這些疑慮，奧比和本正在進行干預實驗，於是像瑪麗亞這樣的孩子就被招募來了。在這個項目中，兒童將按年齡和基本健康狀況分組，有些孩子執行正常的接種標準，只在9個月大時接種一劑麻疹疫苗，而另一些孩子則會在更大些的時候再接種一次疫苗。

目前，奧比和本的想法可能正達到一個關鍵的轉折點。WHO在2014年的一份報告中寫道，非特異性的疫苗效應似乎是“可信且普遍存在的”，應更加關注該現象。因此，2017年4月，WHO宣佈將審查兩項長期臨床試驗，以進一步驗證這一假設。同時，奧比和本已經從工作關係發展成穩定的伴侶關係，他們也在緊鑼密鼓地推進更多試驗，瑪麗亞的疫苗接種項目就是其中之一。

麻疹疫苗的線索

1979年，一項健康監測項目在比紹啟動後不久，年輕的奧比就發現這個地區每4個嬰兒中就有1個死於麻疹。那一年，他看到了有生以來的第一具屍體，而且之後也在不斷目睹悲劇上演。那時，兒童疫苗在非洲屬於稀缺資源。據WHO估計，在1980年，只有6%的非洲兒童接種了第一劑麻疹活疫苗，8%的兒童接種了第一劑滅活的DTP疫苗（百白破聯合疫苗，可以預防白喉、破傷風和百日咳）。

如此低的接種率並不是因為DTP疫苗是新研發出來的，其實DTP疫苗早在1949年就通過了審批。然而，在31年後的非洲，卻只有不到1/12的兒童接種過這種疫苗。事實上，包括DTP疫苗和麻疹疫苗在內，在當時的非洲也只有少量兒童疫苗可用。另外，他們還能使用被稱為卡介苗（bacillus Calmette-Guérin，BCG)的結核桿菌活疫苗和脊髓灰質炎減毒活疫苗。相比之下，在1980年的美國，86%的兒童接種了麻疹活疫苗，98%的兒童接種了滅活的DTP疫苗，95%的兒童接種了脊髓灰質炎活疫苗。時至今日，非洲兒童接種的疫苗已經比過去多很多。但遺憾的是，仍然遠遠落後於美國。

1978年，也就是麻疹疫情暴發的前一年，奧比被瑞典的一個組織派到幾內亞比紹調查營養不良的問題。當麻疹疫情在這個城市蔓延時，他利用關係從國外進口麻疹疫苗，給當地的兒童接種，同時一直在跟蹤麻疹的感染和死亡率。當時，美國公共衛生局認為在非洲開展麻疹疫苗接種基本上是在浪費金錢和精力。

甚至，在1981年發表於《柳葉刀》（Lancet）上的一篇論文中，還有研究人員分析了在扎伊爾（Zaire）實施麻疹疫苗接種項目後的生存數據，而結論卻是，“將本已如此稀缺的資源分配給這樣的項目，需要三思而後行。”他們認為，麻疹奪去的是身體最虛弱的孩子的生命，即使疫苗能保護他們免於麻疹感染，這些孩子也會很快死於其他疾病。奧比並不支持這一觀點，因為他看到的疫苗接種前後兒童死亡率的變化很驚人。1979年，疫情暴發的第一年，當地6個月至3歲兒童的死亡率是13%，而1980年，投入麻疹疫苗後，死亡率只有5%。令人驚訝的是，在1979年至1980年間，死於麻疹以外的其他疾病的人數也下降了五分之一。並且這種趨勢仍在繼續，即使在麻疹被消滅後，接種疫苗的兒童仍然比未接種的更有可能在遭遇其他感染時存活下來。

一直以來，奧比有點像一隻孤獨的狼，他花了很多時間在家裡的辦公室獨自工作，但在過去的15年裡他似乎沒那麼孤獨了。1992年，當時本在丹麥奧爾胡斯大學（Aarhus University）醫學院學習，她想研究的一個問題是，在發展中國家給人們接種麻疹疫苗的同時補充維生素A，這兩種藥物是否會發生相互作用。於是有人建議她向奧比尋求幫助。“我現在還留著那張寫著他號碼的紙條，” 50歲的本告訴我，她雙臂環膝地坐在奧比家中花園的長椅上。從那以後，她一直和奧比一起工作。

在很大程度上，奧比和本對麻疹疫苗的研究支持了奧比最初的觀察結果。1995年，他們在《英國醫學雜誌》發表了一篇具有里程碑意義的論文，論文中分析了12項先前發表的研究中的數據，內容都是發展中國家麻疹疫苗接種與死亡率之間關係，其中一些來自於他們自己的研究。

在2014年發表於《美國醫學會雜誌》（JAMA）的一篇論文中，奧比和本與丹麥研究人員合作，調查了疫苗的這種廣泛的效應是否同樣存在於高收入國家。他們發現，最後一次接種麻疹-腮腺炎-風疹(MMR)活疫苗的丹麥兒童，與接種滅活DTaP-IPV-Hib聯合疫苗（預防白喉、破傷風、百日咳、脊髓灰質炎和B型流感嗜血桿菌）的兒童相比，前者因任何感染住院的概率要低14%。JAMA上的這一結果也促成了2017年美國CDC的一項研究，而CDC的結論同樣是，在美國活疫苗具有更強的保護作用。

奧比和本也發現卡介苗與更低的新生兒死亡率有聯繫，同時還研究了口服脊髓灰質炎活疫苗(OPV)的作用。在2018年的一篇論文中，他們發現開展口服OPV醫療活動後兒童死亡率比活動前降低了19%。此外，在2015年發表的一項臨床試驗中，他們發現，如果嬰兒出生後兩天內接種卡介苗的同時口服脊髓灰質炎活疫苗，那麼

2016年，15名科學家部分基於本和奧比的研究成果，聯名致信《柳葉刀》，提出全球根除脊髓灰質炎行動中，將OPV(口服脊髓灰質炎減毒活疫苗)轉變為IPV(脊髓灰質炎滅活疫苗)的舉措可能會在無意中增加兒童死亡率。奧比和本堅信，他們獲得的這些證據都指向了一個明確的結論：疫苗對人體產生的影響遠遠超乎我們的想象。

疫苗的脫靶效應

對於這一問題，荷蘭拉德堡德大學（Radboud University）的免疫學家米哈伊·奈提（Mihai Netea）可能會給出一個答案。2010年，奈提曾進行了一項研究，坦白地說，他一開始並不認為這項研究會多麼有趣。他的實驗室當時正在研究卡介苗如何影響人體免疫細胞，即卡介苗是如何“教會”人體免疫細胞識別和攻擊結核分枝桿菌的。作為實驗的對照，實驗室工作人員同時還將接種了卡介苗的受試者的血液樣本暴露給一種常見的酵母菌——白色念珠菌。根據公認的免疫學理論，疫苗只會引起針對目標病原體的特異性免疫應答，所以卡介苗應該不影響血液對念珠菌的免疫應答。

幾周後，負責這項測試的學生滿是擔心地找到了奈提。“我認為我可能在實驗中做錯了什麼，因為受試者的血液對結核桿菌和念珠菌都產生了明顯反應，” 奈提還記得學生當時說的話。奈提認為，也許是她的樣本被汙染了，於是奈提建議她收集更多的血樣，重新做實驗。學生照做了，但同樣的事情又發生了。對此，奈提也困惑不已，於是開始閱讀卡介苗的相關資料，在這一過程中，他發現了一些令人驚訝的動物實驗數據。這些研究表明，卡介苗還能保護一些動物免受瘧疾、流感和單核細胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes，一種常見的食源性疾病的病原體)的侵襲。

也是在這個時候，奈提開始全身心投入到這類研究中。他想知道，針對結核病的疫苗如何改變了機體對其他病原體的反應？然而在他回答這一問題之前，他還要解決該現象與已有知識相矛盾的部分。免疫作用使機體產生抗體，一旦再次遇到相同的病原體，抗體就會識別、附著並攻擊病原體上的蛋白質。這種防禦被稱為適應性免疫，它就像一支狙擊手隊伍，只消滅特定的目標。考慮到適應性免疫的特異性，奈提認為卡介苗抵禦多種疾病的能力似乎是講不通的。

另一種歷來認為與疫苗無關的機體防禦機制是先天性免疫，這種免疫機制更像是一支會向任何進入視線的病原體開火的部隊。當病原體侵入時，先天性免疫相關的炎症細胞被運輸到感染部位。血液中的大型白細胞（吞噬細胞）可以直接吞噬並摧毀病原體。它們還會分泌一類叫做細胞因子的免疫化學物質，吸引其他免疫細胞趕到前線加入戰鬥。此外, 機體的這些反應還會產生蛋白質，可以給病原體做上記號，使吞噬細胞更容易找到病原體。長期以來，人們一直認為，先天性免疫細胞會對遇到的任何異物發起攻擊，然後又會像患有健忘症的士兵一樣迅速忘記這件事。然而，如今看來，這種觀點大錯特錯。

在2012年發表於《美國科學院院刊》（PNAS）的一篇文章中，奈提的研究團隊發現，用卡介苗刺激人體免疫細胞後，再將免疫細胞暴露於其他病原體時，它們所產生的細胞因子干擾素-γ（IFN-γ）的數量會提高4倍，腫瘤壞死因子（TNF）和白介素-1β（IL-1β）的數量也會增加2倍。疫苗接種後的3個月，免疫細胞都可以啟動這類“增強反應”。這表明，先天性免疫系統是具有記憶功能的。最近，在2018年的一篇報道中，研究人員又發現卡介苗可以使免疫細胞發生重編程而能抵禦黃熱病毒的感染。與此同時，其他實驗室的研究結果也支持了奈提的觀點，他們發現麻疹疫苗可以增強機體對破傷風桿菌毒素及念球菌的免疫反應。

目前尚不清楚麻疹疫苗是如何產生如此廣泛的免疫保護作用。但就卡介苗而言，奈提的研究表明，卡介苗可以通過改變細胞代謝以及調控重要免疫基因來重塑免疫系統。機體接種卡介苗後，一些小分子會標記重要的免疫基因，而當機體被另一種病原入侵時，這些小分子又可識別並啟動這些免疫基因。那麼為何活疫苗比滅活疫苗更容易激起上述反應呢？研究人員推斷，活疫苗之所以會刺激機體產生不同的免疫反應，可能是因為活疫苗是一個完整的個體，而滅活疫苗則只是微生物的一些零碎部分。

試驗中的試驗

約翰·霍普金斯大學疫苗安全研究所的前主任尼爾·哈爾西（Neal Halsey）和奧比可謂淵源頗深。他記得，在20世紀80年代，幾內亞比紹和其他一些發展中國家推出了一種新型的、濃度更高的麻疹疫苗，奧比第一個指出這種疫苗存在安全隱患。起初，沒有人相信他。但哈爾西在研究從海地收集到的數據時，發現了同樣的問題。在很大程度上，因為他們的發現， WHO在1992年宣佈停止接種這種新疫苗。

但現在，哈爾西認為，奧比有些想法已經超出科學範疇了。在華盛頓舉辦的2018年世界疫苗大會上，哈爾西說，奧比從幾內亞比紹收集到的數據可能是真實的，但是奧比和本強加了具有因果關係的結論。按時接種疫苗的孩子可能與未按時接種疫苗的孩子情況本來就很不一樣。前者可能一開始就身體更健康，或家庭條件更好，父母可以開車帶他們去看醫生，把他們照顧得更好。

2017年，發表在《英國醫學雜誌》上的一項來自荷蘭的研究結果就支持哈爾西的觀點。研究人員比較分析了最近一次接種過活疫苗或滅活疫苗幼兒的住院率，結果發現，雖然接種活疫苗的幼兒因感染住院的可能性比其他幼兒低38%，但同時，這些幼兒因受傷或中毒住院的可能性也降低了16%。很顯然，疫苗接種不可能影響意外事故的風險。研究人員發現的這一實驗結果說明，一個人的疫苗接種情況可能與他自身的其他因素是相關聯的。上述研究的作者也承認，在荷蘭，疫苗接種計劃的實施方式很可能影響了上面的數字，因為父母可能會僅僅因為孩子生病了，就取消接種預約，因此健康的孩子反倒按時接種了疫苗。當然，這一因素的影響在其他國家可能不是這麼嚴重。

由於很難從觀察性研究中解釋因果關係，哈爾西建議奧比和本開展更多的隨機對照試驗。這是找出干預效果的“金標準”。在這些研究中，受試兒童被隨機分組接種疫苗或安慰劑，然後接受隨訪。隨機分配接種可以消除社會經濟地位及總體健康狀況因素對疫苗研究結果的影響。但問題是，全世界的公共政策都推薦疫苗接種，如果研究人員不讓兒童接種疫苗，那這樣的行為就不道德。因此，研究人員想出了一些新辦法——他們可以設計新試驗為兒童提供額外的疫苗，以及在常規疫苗之前接種的早期疫苗，或者可以在有人推遲疫苗接種時間的情況下進行試驗。

在幾內亞比紹開展臨床試驗研究困難重重，但奧比和本還是在努力嘗試進行一些隨機試驗，前文提到的瑪麗亞參與的那項就是其中之一。然而，已經完成的幾個試驗的結果，與他們之前的發現並不總是一致的。比如，2018年奧比在布基納法索（Burkina Faso）展開了一項試驗，結果發現，如果給通常在9個月大接種疫苗的嬰兒提前四五個月額外接種一次麻疹疫苗，其住院和死亡的可能性並沒有降低。但奧比和本都相信之前提出的疫苗效應是真實存在的，只是還沒有完全為人們所瞭解。哈爾西很擔憂奧比和本在這個觀點上過於頑固。他說，“當最初的觀察結果被證明不對時，一名優秀的、客觀的科學家是會承認事實的”。

奧比和本不受歡迎還有另外一個原因：他們有些已發表的研究結果表明，滅活疫苗（如DTP）具有副作用，尤其對女孩而言。雖然滅活疫苗可以保護機體免受特定的目標病原體的感染，但奧比和本認為，接種滅活疫苗與感染其他病原體的風險升高有關。儘管目前還不清楚其中的原因是什麼，或許預先接觸過死的病原體後，免疫系統對以後遭遇的其他病原體的敏感性會減弱。對此，一些批判者認為，他們的結果不僅不真實而且會很危險，因為這會進一步削弱公眾對疫苗的信心。“某些批判者認為我就是一個製造麻煩的瘋子，”奧比承認。

有待探尋的真相

然而，奧比的鬥爭正在進入一個新的階段。他提出研究資金越來越短缺，但WHO只是表示將很快支持這一領域的研究。早在1997年，奧比就首次與WHO聯繫，告訴了他們自己的研究發現。2013年，WHO成立了一個工作小組審查他提供的數據。2014年，WHO表示奧比提出的問題值得進一步關注，並分別於2016年和2017年，又討論計劃監測更多試驗結果。其中一項試驗是研究在出生時接種卡介苗或安慰劑對嬰兒死亡率的影響，另一項試驗則是評估12月齡到16月齡幼兒在接種DTP時再額外接種一劑麻疹疫苗的效果。

然而，奧比和其他人都很擔心，這些試驗可能不會有什麼明確的結果。因為受試者往往都會在接種活疫苗的同時或在之後再接種滅活疫苗，而根據奧比之前的研究結果，這樣接種可能都會削弱疫苗的保護效果。“我們和許多專家詳細討論了這個問題，證據很明顯，這些實驗不會有什麼結果。”科爾曼說。而且，到目前為止，奧比也不知道WHO在2017年提出的相關試驗將在何時啟動。

WHO的發言人塔裡克·加薩列維克（Tarik Jasarevic）表示，截至2019年年初，他們還沒有找到支持這項工作的資金來源，奧比擔心WHO的行為只是流於形式。如果非特異性免疫保護反應是真實存在的，並且影響大到足以挽救性命，那麼公共衛生機構則不得不考慮改變免疫接種程序，甚至還得用活疫苗代替一些滅活疫苗進行接種，但做出這樣的改變會極其困難。

2018年，我詢問了CDC免疫安全辦公室主任弗蘭克·德斯蒂法諾（Frank DeStefano），美國何時才會做出這樣的改變。他說“很明顯，還需要更強有力的證據來證實脫靶效應”。他還指出，CDC目前還沒有計劃為了解決這一問題來收集更多的數據；即使有充足的證據，在做出任何改變疫苗接種程序的決策前，CDC也必須得充分考慮各種利弊。

離開幾內亞比紹的那個晚上，我和本坐在後花園裡，吃著她上次從家鄉帶來的丹麥奶酪，也在思考著這對夫婦做科學研究的邏輯。他們並不羞於表達自己的觀點，並且堅信非特異性效應是真實存在的。可惜的是，免疫系統是非常複雜的，其中究竟發生了什麼很大程度上確實仍是一個謎。然而他們在面對批評者時，過於堅定的信念卻可能成為一個弱點，會讓一些人認為他們的結果帶有主觀色彩，現實中也的確存在這種聲音。

科學家是有思想、有成見、有感情的人，儘管每一項研究都會有對應的結論，但我們怎麼知道誰的結論最接近事實呢？誰應該來決定最終結論，多少證據才算得上充分？當結果難以預料、會引起麻煩且關係重大的時候，科學界如何達成共識？這些問題，在這個充滿爭議的小領域是沒有明確答案的。

“我有一種感覺，就像是在拉一根線，但我並不知道這個線團有多大，”本對我說。這個過程有可能指的是疫苗研究，但也可能是在說科學進展本身。生物學本來就極其複雜，因為我們的身體就很複雜。科學研究同樣非常複雜，因為它是人的產物——在我們並不完美的思想下，被創造和發展起來。即使疫苗真的像奧比和本所認為的那樣發揮作用，但要想讓世人明白疫苗的這些作用，仍需付出更艱辛的探索和努力。

本文譯者：戴詩雨和莫瓊是中國科學院武漢病毒研究所的博士研究生；寧雲佳是中國科學院武漢病毒研究所副教授。

本文審校：王華林是中科院武漢病毒研究所研究員，研究方向為病毒感染機理、病毒與宿主相互作用。

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