明熹宗
明熹宗早期大量啟用東林黨人，加劇東林黨爭，明熹宗因此對朝政失去耐心，魏忠賢趁機干預政治，拉攏齊楚浙黨，號為閹黨。1622年，山東爆發徐鴻儒領導的白蓮教起義。另外，各地民變、兵變、抗租鬥爭頻繁爆發。 1624年後，閹黨把握朝政，魏忠賢擅權跋扈，爪牙遍佈全國，並大肆打擊東林黨人，借“梃擊案、 紅丸案、 移宮案 ”為由，唆使其黨羽偽造《東林黨點將錄》上報朝廷， 1625年明熹宗下詔，燒燬全國書院。大量東林黨人入獄，甚至處死，天啟年間的朝政混亂導致內憂外患加劇。
1626年，北京西南隅的工部王恭廠火藥庫發生王恭廠大爆炸，造成2萬多人死傷。當時東北方的後金逐步佔領遼東地區。1626年，努爾哈赤率軍攻打寧遠，明軍在袁崇煥的指揮下憑藉堅城固守抗敵，最終擊敗後金軍，並擊傷努爾哈赤，史稱“寧遠大捷”。不久後，努爾哈赤去世，其子皇太極即位。
- 崇禎治亂
1627年，明熹宗不慎落水病重，不久駕崩。信王朱由檢繼位，即明思宗，年號崇禎。 崇禎即位後，銳意剷除閹黨改革朝政。剷除魏忠賢勢力，處死奉聖夫人客氏。閹黨其它分子也被貶黜或處死。然而崇禎用人多疑、剛愎自用、舉棋不定導致局勢愈加糜爛。
明思宗朱由檢
1629年，皇太極改採繞道長城攻打北京，袁崇煥緊急回軍與皇太極對峙於北京廣渠門， 史稱己巳之變。因清朝施反間計，導致袁崇煥被崇禎帝所殺。皇太極於1636年在盛京稱帝，改國號為大清，並五次經長城入侵明朝北直隸、山東等地區，史稱清兵南略。當時北直隸連年災荒疫疾，民不聊生。 遼西局勢亦日益惡化，清軍多次與明軍作戰，最後於1640年佔領錦州等地，明軍主力洪承疇等人降清，明朝勢力退縮至山海關。
明中期之後時常發生農民起事，崇禎時期朝政混亂與官員貪汙腐化；與後金的戰爭帶來大量遼餉的需求以及清兵的掠奪；以及因為小冰期氣候變冷，農業減產帶來全國性饑荒， 這些都加重明朝百姓的負擔。1627年，陝西澄城饑民暴動，拉開明末民變的序幕，隨後王自用、高迎祥、李自成、張獻忠等農民起事，最後發展成雄踞陝西、河南的李自成與先後佔領湖廣、四川的張獻忠 。1644年李自成建國大順，三月，李自成率軍北伐攻陷大同、宣府、居庸關，最後攻克北京。崇禎在煤山自縊， 明朝滅亡。
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