「珍藏版」Nature綜述

腫瘤的發展依賴於宿主提供的營養物質。研究表明改變宿主的飲食習慣可以改變腫瘤微環境中的營養供給。飲食調整會靶向特定的營養物質，從而將腫瘤代謝中存在的弱點暴露，增強抗腫瘤藥物的細胞毒性。最近的報道表明，飲食中幾種營養物質的改變能夠改善腫瘤治療的效果。這種方法是抑制腫瘤生長的另一種潛在策略。

近日，來自美國哈佛大學醫學院Naama Kanarek和Broad研究所的David Sabatini等合作在Nature上發表了題為Dietary modifications for enhanced cancer Therapy的綜述。該綜述講述了這一快速發展領域中的最新進展。作者指出在腫瘤研究和治療期間需關注腫瘤患者的飲食習慣和營養狀況。

近幾年，隨著研究體內腫瘤代謝特性技術的發展，一些研究表明調控特定代謝物促進腫瘤對治療的反應性。這些研究與流行病學研究不同，流行病學研究描述了生活方式、飲食習慣、暴飲暴食與腫瘤之間的聯繫，並且僅限於對危險因素的回顧性關聯分析。

本文詳細討論了多種營養物質（包括葡萄糖、果糖和氨基酸）的攝入限制對細胞代謝以及信號傳導途徑的影響。作者還概述瞭如何利用其他飲食干預措施，例如營養補充或藥理學上的營養消耗來進行腫瘤治療。本文最後，作者針對特定患者量身定製的飲食控制和其他療法的協同潛力提出了自己的看法。

禁食

多個小鼠模型實驗證實禁食能夠抑制腫瘤。研究表明間歇性禁食抑制衰老小鼠淋巴瘤，並且會延遲雜合p53缺失小鼠腺瘤和淋巴瘤的產生。在小鼠乳腺癌、黑色素瘤、膠質瘤移植模型中，聯合禁食與化療能夠顯著提高治療效果。

有報道稱低熱量飲食或者低蛋白飲食也可以模擬禁食，具有與長期禁食相似的抗腫瘤效果。由於腫瘤患者身體原因，這些替代方案更容易被接受，而且不會像劇烈的長期禁食方案損害機體。作者主要探討了非苛刻禁食（限制葡萄糖、果糖或者氨基酸）如何影響腫瘤的發展與治療的反應性。並提出適合腫瘤患者的飲食方案。

葡萄糖限制

葡萄糖可以參與多種代謝途徑，維持腫瘤的高水平消耗，支持腫瘤生長。葡萄糖能通過多種機制發揮促進腫瘤作用。葡萄糖能量產生的來源，參與合成維持腫瘤高增殖水平的生物分子。葡萄糖的消耗會導致胰島素的分泌，而胰島素是公認的促腫瘤信號分子。

葡萄糖是能量和生物分子合成的主要來源

葡萄糖參與多個合成代謝過程，這些過程在腫瘤細胞中顯著增強，這些對於腫瘤的高增值率至關重要。進入腫瘤細胞的大部分葡萄糖參與糖酵解和丙酮酸的合成。腫瘤細胞中的丙酮酸進入TCA循環產生ATP的比例較少，大部分會用於合成代謝，造成生物分子在腫瘤細胞中積累，維持腫瘤增殖。這種現象也被稱為Warburg效應。在不同類型的腫瘤中，Warburg效應的程度各有不同。這是腫瘤細胞如何重置代謝程序而促進其獨特的代謝需求的很好的一個示例。

葡萄糖誘導促腫瘤信號

飲食中糖的攝入會增加血糖水平，胰島β細胞可迅速的感應升高的血糖，並快速分泌胰島素。胰島素主要通過增加骨骼肌和肝臟對葡萄糖的吸收來降低血糖。腫瘤細胞可以對胰島素做出反應。腫瘤細胞表達的胰島素受體可以激活下游的PI3K信號通路。PI3K異常激活是大多腫瘤細胞的標誌。PI3K通過調節細胞週期、細胞命運、合成代謝等來促進腫瘤的生長。PI3K途徑通過激活PIK3CA和AKT激酶以及抑制腫瘤抑制因子PTEN來驅動腫瘤生長。

最常用的降低血糖的飲食限制方案是限制卡路里攝入。在人類中，總熱量攝入減少50％之後，血糖降低15％。限制飲食雖然可能會從減少葡萄糖方面對腫瘤患者有益，但患者難以遵從這種方案，並且可能損害患者的整體身體狀況，因此這個並不是推薦給患者的最佳飲食方案。有一種低血糖但具有正常熱量值的飲食（即等熱量飲食），如生酮飲食，可能比降低總熱量攝入方案更好。生酮飲食富含脂肪，但碳水化合物含量低。研究發現生酮飲食可以抑制腫瘤的進展。堅持採用等熱量飲食的人的血糖降低了30％。在這種飲食中，攝入的碳水化合物僅提供8％的熱量。從機理上講，生酮飲食可減少循環中的胰島素，從而降低增殖性PI3K和mTORC1信號通路活化，還可能增加腫瘤細胞的氧化應激水平。

飲食上和藥理學上聯合抑制胰島素可能是抑制腫瘤生長的更有效方法。利用小鼠模型發現通過生酮飲食限制葡萄糖攝入可以防止抑制PI3K後的高血糖症和代償性胰島素分泌，同時減少mTOR的激活，增強了腫瘤抑制效果，提高荷瘤小鼠的存活率。這些研究結果對於接受PI3K抑制劑治療的患者來說無疑是好消息。

多項臨床研究已經驗證了生酮飲食對腫瘤患者的潛在益處。但是這些研究僅包括了少量樣本，因此很難斷定生酮飲食是否具有明顯的效果。由於缺乏這種飲食的標準方案，而且在不同的研究中患者對飲食的依從性差異很大，因此很難比較他們的結果。但是一些研究已經提供了一些證據支持通過生酮飲食限制糖的攝入可以改善腫瘤患者的預後，並且在患有多種類型的晚期腫瘤的患者中是可行的。以後的研究應明確生酮飲食的標準，並且應包括對依從性的監測。在腫瘤發展的早期階段應用生酮飲食可能會產生更好的結果。同時減少葡萄糖的消耗，監測患者的血糖水平和胰島素分泌，並協助患者維持低碳水化合物飲食，可能會改善腫瘤患者的生存率。

限制果糖的潛在好處

在西方飲食中的果糖非常豐富。果糖是一種單糖。流行病學研究發現，果糖攝入促進腫瘤發展。最近有關果糖與腫瘤關係的研究進展表明，腫瘤患者應限制果糖攝入。

腫瘤細胞可以使用果糖作為能源來源。多種類型的腫瘤通過上調果糖特異性轉運蛋白GLUT5促進果糖攝入。GLUT5敲除抑制腫瘤發展，這也表明腫瘤對果糖作為能量來源的依賴性。果糖主要在腸道被吸收和代謝。但如果大量食用果糖，腸道吸收果糖的能力會飽和，這時果糖在肝臟積累。到達肝臟的果糖會增加脂質合成，血液中甘油三酯增加，造成脂肪肝、二型糖尿病和肥胖症。在Apc-/-小鼠模型中，即使是中等劑量的果糖（相當於每天一罐蘇打水），也能增加結直腸腫瘤的發生率。中等劑量的果糖足以激活腸道腫瘤細胞中的糖酵解，並誘導脂肪酸合成和促進腫瘤生長。這些研究表明在腸道中，果糖的大量攝入促進腫瘤發生發展。

氨基酸剝奪

通常我們將氨基酸歸類為"必需"或"非必需"，這在側面反映了它們對機體適應性和生長的重要性。但這種分類與腫瘤細胞的相關性較小。腫瘤細胞需要大量"非必需"氨基酸用於各種合成代謝過程。特定氨基酸的剝奪通常會嚴重損害腫瘤細胞的適應性。在討論氨基酸的攝入限制時，需要重點考慮肌肉萎縮對血液中氨基酸水平的緩衝作用。為了使必需氨基酸供應至必需器官時會發生肌肉萎縮。由於出現肌肉萎縮，飲食中必需氨基酸的缺乏很可能導致血清中其他氨基酸的含量增加。甚至會出現完全限制飲食蛋白也無法降低血清中大多數氨基酸的血液含量。由於這些原因的限制，耗盡腫瘤環境中的氨基酸水平而不引起有害反應並非易事。從技術角度來看，可以通過添加水果，蔬菜和一些穀物的蛋白質飲料來實現特定的氨基酸限制。在這裡，作者將重點放在特定氨基酸在腫瘤中的獨特代謝功能，以及對其實施飲食限制的潛在益處。

蛋氨酸

腫瘤細胞的生長需要高水平的蛋氨酸，許多腫瘤細胞系是蛋氨酸營養缺陷型。除了對蛋白質翻譯的重要作用外，蛋氨酸是S-腺苷蛋氨酸（SAM）代謝的底物，因此蛋氨酸對於依賴SAM的下游甲基化反應很重要。激活足夠多的SAM也是活化mTORC1的必要條件。mTORC1是促進腫瘤增殖信號通路中主要的效應激酶。蛋氨酸也可以降低細胞氧化還原應激水平，這對腫瘤細胞尤為重要。飲食中蛋氨酸限制增強腫瘤治療的潛力最初是在上個世紀九十年代初提出的，並且已在各種小鼠模型和腫瘤類型中得到了證實，包括肉瘤、神經膠質瘤、前列腺癌、結腸直腸癌、乳腺癌和黑色素瘤。在小鼠中蛋氨酸攝入限制一週足以產生顯著的代謝變化，在患者中可能所需時間更短。

絲氨酸

絲氨酸有助於多種代謝過程，包括核苷酸合成，氧化應激反應和三羧酸循環。絲氨酸被認為是非必需氨基酸，在細胞中可以從葡萄糖或甘氨酸從頭合成絲氨酸。然而腫瘤細胞依靠外源絲氨酸來維持其高增殖速率。所以

營養物質的補充

與限制必需營養物質（如氨基酸）不同，在飲食中添加重要營養物質（如組氨酸和甘露糖）改善腫瘤治療效果也是可行的。這方面存在的難題是確定候選營養物質，需要確定補充這些物質產生抑制腫瘤的效果，因為這些營養物質必須對腫瘤細胞具有選擇性細胞毒性或與抗腫瘤療法存在協同作用。

組氨酸

通過調控組氨酸降解途徑的通量可以改變腫瘤細胞對常用化療藥物甲氨蝶呤的反應。無論是通過遺傳途徑還是降低限速酶的表達來降低組氨酸降解途徑通量，都可以使細胞對氨甲蝶呤治療抵抗。相反，通過補充組氨酸來提高該途徑的通量，會使白血病對甲氨蝶呤療法敏感。從機制角度解釋，組氨酸降解途徑消耗了四氫葉酸，而四氫葉酸是核苷酸合成必不可少的酶輔助因子，而且它也是甲氨蝶呤的靶標。組氨酸降解途徑與必需的核苷酸合成酶產生競爭，以限制四氫葉酸的含量。因此，通過飲食促進組氨酸降解途徑的通量會降低四氫葉酸利用率，核苷酸合成受到抑制，腫瘤細胞存活率降低。這是通過飲食調控可以增強已經應用的腫瘤治療方法效果的一個很好的例子。在這種情況下，飲食調控是高度可行的。因為補充與限制攝入不同，患者更容易接受，而且患者預後也得到改善。

甘露糖

甘露糖是一種單糖，可以通過葡萄糖轉運蛋白進入細胞。甘露糖不能產生能量，而是以其下游代謝物（6-磷酸-甘露糖）在細胞內積累。因為甘露糖代謝酶與代謝葡萄糖的酶相同，甘露糖的累積會干擾葡萄糖的代謝並抑制腫瘤細胞的生長。在胰腺癌模型中，在飲食中添加甘露糖會導致葡萄糖代謝異，從而導致腫瘤細胞對順鉑，阿黴素等化療誘導的細胞凋亡更敏感，這種特異性腫瘤抑制作用依賴於葡萄糖轉運蛋白在腫瘤細胞上的高表達。因此甘露糖被認為是一種相對安全，又易於管理和接受的一種飲食補充物質，用來促進腫瘤治療效果。

營養物質的藥理性消耗

相對於非腫瘤細胞不必須的營養物質，腫瘤細胞通常將這些視為必需物質，這種腫瘤細胞的脆弱性被認為是飲食干預的靶點，而且可以通過藥理學方法達到目標。對於這裡討論的一些營養物質，即使某些營養物質利用飲食干預效果更好，這裡僅提供有關藥理學的信息，而不是飲食上的限制。而且飲食限制與藥理抑制作用相結合，可能會提高這些營養物質的剝奪程度，並改善腫瘤治療效果。

天冬醯胺

有研究表明，降低白血病患者天冬醯胺血液水平可提高患者生存率。抑制天冬醯胺酶的作用驗證了天冬醯胺在腫瘤生長中的關鍵作用。天冬醯胺參與多種合成代謝途徑。因為天冬醯胺是氨基酸相互轉化的重要中間媒介（主要用於絲氨酸、精氨酸和組氨酸）。儘管通過藥物作用可以減少天冬醯胺含量，但是飲食中天冬醯胺的攝入研究尚未深入。但是有些研究通過飲食降低天冬醯胺和提高其含量對比發現，飲食介導的天冬醯胺剝奪可以減少乳腺癌小鼠模型中的腫瘤轉移。尚需要更多的研究來檢測飲食介導的天冬醯胺剝奪對於促腫瘤治療的潛力。尤其是白血病，此種類型的細胞通常是天冬醯胺營養缺陷型。

精氨酸

精氨酸是一氧化氮（NO）合酶的底物，因此精氨酸的含量會影響全身NO水平。NO在慢性疾病中起到促炎作用，引發致癌風險。但尚不清楚飲食中精氨酸的攝入限制是否可以降低NO水平，從而有效降低這種影響。如若NO在免疫細胞活化中具有重要作用，並且如若對於抗腫瘤免疫也至關重要，那麼NO或其前體精氨酸將不是腫瘤治療的理想靶標。

胱氨酸

作為半胱氨酸的前體，胱氨酸在維持細胞氧化還原平衡中具有重要作用。半胱氨酸是抗氧化型谷胱甘肽（GSH）的主要成分。與半胱氨酸不同，胱氨酸在血漿中含量很高，並通過半胱氨酸-穀氨酸逆轉運蛋白xCT（SLC7A11）進入細胞。在三種荷瘤小鼠模型中已證明胱氨酸限制可提高小鼠存活率，包括EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）、前列腺癌和遺傳性白血病（TCL1-Tg：Trp53-/-）模型。儘管這些研究是通過酶促降解來降低胱氨酸含量，但是通過飲食限制也能達到類似的結果。從機制上講，半胱氨酸攝入限制會降低細胞中的半胱氨酸的濃度，以此降低抗氧化劑GSH的含量。這個過程損害了細胞對氧化損傷作出反應的能力，導致腫瘤細胞凋亡。

葉酸

通過葉酸促進抗腫瘤治療效果通常是藥理學介導的，因此很難估計飲食中缺乏葉酸是否會導致腫瘤抑制。葉酸剝奪結合飲食中尿苷補充抑制了Apcmin / +小鼠腸道腫瘤的發生和發展。尚需對正常飲食和無葉酸飲食對腫瘤的影響進行比較。

其他潛在的營養指標

還有包括其他氨基酸和脂肪酸在內的多種營養物質，對於腫瘤細胞的增殖是必不可少的。然而，目前尚不清楚飲食中限制這些營養物質的可行性或安全性，以及否會抑制腫瘤的生長。

谷氨醯胺和穀氨酸

谷氨醯胺及其下游直接代謝產物穀氨酸通過幾種代謝途徑促進癌細胞的增殖。它們促進了三羧酸循環提高ATP和NADH的產量。谷氨醯胺是核苷酸合成中的關鍵組成部分，並且對於谷胱甘肽合成和維持細胞中的氧化還原平衡也是必不可少的。在缺氧條件下，谷氨醯胺和穀氨酸有助於脂質合成。谷氨醯胺酶是谷氨醯胺分解代謝中的關鍵酶，可將谷氨醯胺轉化為穀氨酸。谷氨醯胺酶的抑制作用已在臨床試驗中顯示出降低腫瘤生長的作用。但當穀氨酸的供給量過多導致該抑制作用被抵消時，腫瘤抑制作用則不顯著。

天冬氨酸

天冬氨酸是蛋白質合成，尿素循環，蘋果酸-天冬氨酸穿梭和核酸合成所必需的物質。因為天冬氨酸的合成取決於細胞呼吸，所以在低氧條件下，低水平的天冬氨酸會限制腫瘤生長。天冬氨酸是腫瘤細胞中的限制性代謝產物。電子傳遞鏈的抑制劑通過依賴呼吸的線粒體酶GOT2阻止了天冬氨酸的合成。在這些條件下，細胞使用胞質酶GOT1合成天冬氨酸，從而實現蛋白質和核酸的生物合成。通過過表達外源性天冬醯胺酶將天冬氨酸的細胞水平提高，可以提高低氧條件下腫瘤細胞的存活率。

丙氨酸

儘管丙氨酸在胰腺導管腺癌中具有獨特的代謝作用，並可以代替葡萄糖和谷氨醯胺作為主要的TCA循環底物，但是丙氨酸不太可能是一個可以通過飲食調控的分子靶點。胰腺導管腺癌細胞使用基質細胞分泌的丙氨酸，從而降低了它們對與血液中丙氨酸的依賴性。雖然隨著飲食習慣的改變，血液中的養分供應也隨之改變。但是卻不能改變基質細胞合成丙氨酸的能力。因此飲食限制很難改變體內丙氨酸的含量。

脂肪酸

脂肪酸氧化（FAO）可以製造葡萄糖或氨基酸分解代謝兩倍以上的ATP分子。要了解脂肪酸剝奪是否會影響腫瘤的生長，需要檢測當葡萄糖獲得受限時，腫瘤細胞是否可以使用脂肪酸作為能量來源。在部分腫瘤中，FAO是ATP產生的首選過程，如一些乳腺癌類型，瀰漫性大B細胞淋巴瘤。這些腫瘤類型對通過藥理學作用干擾FAO過程敏感。低脂飲食可改善白血病伴隨肥胖症的小鼠存活率。

展望

儘管此篇綜述中介紹的許多代謝物的飲食控制已顯示出明顯的抗腫瘤作用，但仍然沒有明確的指南或建議腫瘤患者的調整飲食。還需要更多的研究揭示營養物質控制對於腫瘤治療效果的影響。當然也不可能存在適合所有腫瘤患者的飲食方案。不同類型腫瘤的代謝活性不同，首選能量來源和營養依賴性分子作為靶點，並且不同的方案組合會產生不同的效果。並且飲食的變化不會同等地改變組織和腫瘤微環境中特定的營養物質含量。這意味著，類似於藥物組合，患者的飲食方案需要量身定製，個性化配合。鑑於目前的研究發現，作者提出的結論是致力於對飲食干預措施應儘快驗證其治療效果。其中包括減少葡萄糖攝入，並且需要補充特定營養物質，因為它們是經過臨床評估，是可行且安全的，對患者有益的飲食方案。作者希望將來的研究會更多地關注飲食調整增強腫瘤治療的反應性，以期在這個方向上的努力促進腫瘤治療方式的轉變。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2124-0

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