Pubmed GIST文獻月評第三十二期（Jul 2019）

本期GIST月評檢索了來自Pubmed 2019.05.25-2019.06.25的GIST相關文獻，剔除僅發表摘要與非英文論文，共28篇，其中中國學者GIST文獻10篇（包括來自寶島臺灣的一篇文獻）。本期月評選擇14篇文獻進行重點點評，另有14篇文獻列表（其中第一篇列表文獻為來自中國科技大學GIST新藥化學結構與原理，這篇文獻屬於重量級，但遺憾的是我們受限於專業特點，無人能很好解讀這篇文獻，故遺憾列表）！

本期重點推薦包括：美國Dana Farber癌症中心的Raut教授關於GIST耐藥機制及個體化藥物選擇的文章、中科院自動化所與浙醫二院聯合發表的影像組學模型預測GIST惡性潛能的研究、TORC1/2抑制劑有望成為治療策略。每篇文獻按照推薦程度予以評星✴，供大家參考。

本期文獻檢索得到了來自諾華醫學部郭小丹女士、輝瑞公司範雯霏女士的大力幫助，並由北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科劉丹博士與範雯霏女士協助文字排版，特表感謝。

GIST重量級

1. 胃腸間質瘤的靶向治療和個體化用藥：耐藥狀況，機制及其治療策略 ✴✴✴✴

Targeted therapy and personalized medicine in gastrointestinal stromal tumors: drug resistance, mechanisms, and treatment strategies

George Z Li, Chandrajit P Raut

1 Department of Surgery, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA;

2 Center for Sarcoma and Bone Oncology, Dana Farber Cancer Center, Boston, MA, USA

OncoTargets and Therapy 2019;12

IF: 3.046

摘要：

胃腸間質瘤（GIST）是胃腸道最為常見的間葉源性腫瘤。自從發現了絕大多數GIST是由KIT和PDGFRA受體酪氨酸激酶作為原癌基因驅動而形成這一現象後，以酪氨酸激酶受體抑制劑作為靶點的靶向治療成為GIST治療的主要治療手段。通過對患者腫瘤標本分子信息的收集，研究人員還發現KIT和PDGFRA的突變是非隨機性的，這些突變通常發生在該受體的一些特定區域，而且不同的突變類型可以預測靶向藥物的治療反應或耐藥性。伊馬替尼是第一個用於治療GIST的靶向藥物，目前仍是治療進展期GIST的一線用藥，並且是唯

浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院 錢浩然教授

這篇綜述性文章執筆者是Chandrajit P Raut教授，這是美國波士頓Dana Farber癌症中心的GIST資深專家，因此這篇文章對於有興趣且有志於GIST診治的年輕醫生來說可以作為一本紅寶書放在手邊。因為你只要完全理解文中的每一句話，那麼你也就成為了一個相當不錯的GIST專病醫生。

大牌教授的綜述性文章評論是不敢評論的，就說說讀過以後的體會吧。第一：這篇文章將GIST基因診斷和靶向治療的前世今生都簡明扼要的進行了梳理，除了中國醫生比較熱衷的腹腔鏡內鏡治療以外，幾乎涵蓋了GIST當今診斷治療的方方面面，有助於我們理清自己的思路。第二：文中的標題提到了個體化治療。對於個體化治療，有些醫生會簡單粗暴的認為就是自己感覺可以怎麼治療就怎麼治療。其實我對於個體化治療的理解是在掌握幾個根本原則的基礎上，依據腫瘤治療的三個不同層次的目標，即達到長期生存，避免治療帶來的遠期併發症和微創化治療（注意：排名有先後），運用藥物治療和手術治療（包括各類型的局部治療方法）兩大類方法，制定滿足每個患者最大利益不同的診治策略。

GIST在臨床上發病率並不高。這個相對“罕見”的腫瘤吸引了包括我在內的眾多粉絲如此關注

好文章和大家共享！

龍在江湖

2. 影像組學模型術前預測GIST惡性潛能及核分裂像 ✴✴✴✴

Building CT Radiomics-Based Models for Preoperatively Predicting Malignant Potential and Mitotic Count of Gastrointestinal Stromal Tumors

Chao Wang, Hailin Li, Yeerfan Jiaerken, et al.

Department of Radiology, the Second Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, NO.88 Jiefang Road, Hangzhou 310009, China

CAS Key Laboratory of Molecular Imaging, Institute of Automation, Chinese Academy of Sciences, Beijing, 100190 China

Translational Oncology. 2019 pp. 1229–1236. https://doi.org/10.1016/j.tranon.2019.06.005

IF: 3.077

摘要：

目的：利用增強CT（CECT）圖像建立影像組學預測模型，術前預測胃腸間質瘤（GIST）惡性潛能和核分裂像。方法：回顧性分析333例GIST患者的臨床資料。從術前CECT圖像中提取影像組學特徵。根據術後病理的惡性潛能和核分裂像分組患者。選擇最有價值的影像組學特徵建立logistic迴歸模型預測惡性潛能，並建立隨機森林分類器模型預測核分裂像。ROC曲線評價模型效能。研究進一步探索了一種影像組學諾莫圖，以個體化的方式術前預測GIST患者的惡性潛能。結果：判斷惡性潛能的預測模型區分高度和低度惡性GIST，訓練組的曲線下面積（AUC）為0.882（95% CI 0.823-0.942），驗證組為0.920（95%CI 0.870-0.971）。區分高和低核分裂像的影像組學模型，訓練組AUC為0.820（95%CI 0.753-0.887），驗證組為0.769（95%CI 0.654-0.883）。結論：CECT影像組學模型對GIST術前風險分層具有較好的預測能力，同時具有很好的個體化臨床決策潛力。

醫學影像科 唐磊教授

目前為止樣本量最大的關於GIST危險度預測的影像組學文章，該研究使用333例胃腸間質瘤患者的術前增強CT影像建立了兩個機器學習模型，分別對核分裂像的高低和基於術後NIH準則的危險度分級進行預測。研究中分別使用了LASSO和隨機森林的方法，對高維的影像組學特徵進行了降維，最後使用Logistic Regression建立模型。該研究在訓練集和驗證集中均取得了較高的術前預測性能，為當前危險度分級方法在時間上的滯後性提供了有潛力的解決指標，為胃腸間質瘤的術前個體化治療方案制定提供了潛在手段。文章的圖例比較有意思（見下圖），給了兩個長得較為相似的GIST病例，位置、大小、形態、強化特徵等接近，但術後病理報告的危險度明顯不同，這類病例用傳統影像學的各種方法是無法區分的，很好奇這兩例在研究中影像組學的判斷結果如何，希望紋理分析能提供更為有效的指標輔助鑑別。遺憾之處，儘管樣本量較大，該研究仍是在單中心數據集上進行的回顧性研究，未來還有待在多中心大樣本上開展前瞻性研究進一步驗證。

2. 使用連接圖鑑定吩噻嗪作為胃腸間質腫瘤中的ETV1靶向劑 ✴✴✴

Identification of phenothiazine as an ETV1‑targeting agent in gastrointestinal stromal tumors using the Connectivity Map.

Yen CC, Chen LT, Li CF, et al.

Int J Oncol. 2019 Jun 21. doi: 10.3892/ijo.2019.4829.

摘要：

胃腸間質瘤（GIST）是胃腸道來源的肉瘤，其通常含有酪氨酸激酶KIT和血小板衍生生長因子受體A（PDGFRA）基因的突變。伊馬替尼、舒尼替尼和瑞格非尼都是有效的酪氨酸激酶抑制劑;然而，後續的耐藥是不可避免的。已經發現E26變體1（ETV1）通路是KIT的關鍵下游效應物，因此是該疾病的合理治療靶標。在這項研究中，我們通過將GIST細胞系的ETV1敲除基因特徵上傳到模式匹配軟件“連接圖”來探索針對GIST中ETV1的潛在藥物。使用體外模型檢查鑑定藥劑的活性和機制。確定了四種藥物：Suberanilohydrooxamic acid和trichostatin [兩種組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACIs）]和三氟拉嗪和thioridazine（兩種吩噻嗪類藥物）。蛋白質印跡分析表明，所有四種藥物都具有ETV1下調作用。由於HDACI先前已在GIST中進行過研究，因此我們將重點放在吩噻嗪上。發現吩噻嗪在GIST中發揮細胞毒性並誘導細胞凋亡和自噬。用吩噻嗪治療對KIT / AKT 信號通路的靶點mTOR幾乎沒有影響，而是上調細胞外信號調節激酶（ERK）活性。吩噻嗪和MEK抑制劑的組合對GIST具有協同細胞毒作用。蛋白質印跡分析表明，吩噻嗪處理後ELK1和早期生長反應1（EGR1）被激活/上調，MEK抑制劑/吩噻嗪組合下調ERK / ELK1 / EGR1通路分子，導致自噬減少，以及細胞凋亡增加。總的來說，本研究的結果表明吩噻嗪在GIST治療中是一類新的治療藥物，並證明吩噻嗪和MEK抑制劑的組合在治療GIST方面具有很大的潛力。

2010年Nature文章發現ETV1在GIST中起重要作用的之後，ETVI受到了持續關注，畢竟在2003年PDGFRA突變發現之後，GIST基礎研究領域最大的發現就算是ETV1了。然而，ETV1是一個轉錄因子，不是這麼容易設計藥物應用到治療中去。這項來自臺灣的研究通過使用一種“連接圖”的方法篩選了一些藥物，最終證明吩噻嗪和MEK抑制劑的組合在治療GIST方面具有很大的潛力。體外細胞學實驗結果看起來比較美妙，然而筆者總是有些擔憂，因為光是MEKI在GIST患者中試驗便已經充滿了風險，更不用說加多了一個吩噻嗪,前景並不被看好。但至少，這是有個有益的嘗試，基礎研究的使命便在於此。

3. 關於胃腸道間質瘤的腹腔鏡與開放手術的一項傾向性評分匹配分析 ✴✴✴

Laparoscopic Versus Open Surgery for Gastric Gastrointestinal Stromal Tumors: a Propensity Score Matching Analysis

Zhen Xiong, Peng Zhang, Kaixiong Tao

Department of Gastrointestinal Surgery, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, No. 1277 Jiefang Avenue, Wuhan 430022, Hubei Province, China

J Gastrointest Surg. 2019 Jul 16. doi: 10.1007/s11605-019-04318-6. [Epub ahead of print]

摘要：

背景：手術是治療胃腸道間質瘤的首選治療方式，隨著新儀器和新技術的發展，腹腔鏡下胃腸道間質瘤切除術的普及率迅速提高。以往關於腹腔鏡切除術優於開腹手術的研究通常受到方法論或數據能力的限制，本研究採用傾向評分匹配（PSM）方法評估了腹腔鏡切除術和開腹手術對於胃腸道間質瘤的治療效果。

方法：2005年1月至2017年12月，我院共診斷出1027例原發性GIST。其中548例患者入選本研究。從我們的數據庫中收集了標準的人口統計學和臨床病理學數據。使用PSM方法消除了選擇偏差。

結果：採用傾向評分匹配方法，256例研究病例（128例腹腔鏡（LAP）與128例開放手術（開放））按年齡、性別、體重指數、高血壓、糖尿病、心臟病、手術年份、腫瘤位置、腫瘤大小、核分裂像和輔助性酪氨酸激酶治療隨機匹配（1:1）。在失血量（χ2=6.048，P=0.049）、首次腹脹時間（49.41±7.56 vs.71.31±4.87 h，P<0.001）和住院時間（10.21±6.05 vs.12.56±5.43天，P=0.001）方面，LAP組優於開放組。LAP組與開放組在無復發生存率和總生存率方面均無顯著差異，在位於適宜切除部位的腫瘤，LAP組出血較少（p=0.008），多臟器聯合切除較少（17.8%對5.5%，p=0.02）。

結論：無論腫瘤的位置是適宜還是非適宜部位，腹腔鏡胃間質瘤切除術與改善的手術結果、術後進程和可比較的腫瘤結果相關。

普外科 吳欣教授

這是一篇國內單中心研究，比較了基於PSM方法的腹腔鏡手術與開腹手術對胃間質瘤的治療效果的回顧性文章。眾所周知，回顧性觀察研究可能存在選擇偏倚和其他混雜因素。為了減少選擇偏倚，該研究採用傾向核心匹配（PSM）方法，該方法計算了每名患者使用邏輯迴歸模型，並對匹配對數據進行分析。它可以平衡非隨機研究中的變量和混雜因素，以提高使用回顧性數據進行分析的可信度。在本研究中，選擇偏倚被儘可能地消除，然後通過腫瘤定位的亞組來評價腹腔鏡切除術和開腹手術的效果。位於胃底、大彎、或胃前壁的腫瘤被歸類為適宜部位；位於胃小彎或胃後壁、賁門或幽門的腫瘤被歸類為非適宜部位。多變量分析顯示，腫瘤位置（優勢比[or]=0.572，p=0.012）和腫瘤大小（優勢比=0.409，p<0.001；優勢比=0.048，p<0.001）與腹腔鏡手術的優勢降低有關，而手術年份（優勢比=4.017，p<0.001）與腹腔鏡手術的優勢增加有關。相比之下，PSM後，手術時間（125.53±92.24分鐘vs.102.94±28.28分鐘，p=0.027）更長。AP組住院費用較高（P<0.001）。與開腹手術患者相比，腹腔鏡切除患者的短期療效有所改善。兩組間比較的腫瘤結果和長期結果沒有發現差異。大多數腹腔鏡的應用指南已經逐漸拓寬。根據NCCN指南（2018.v2），在有利的解剖位置，可考慮採用腹腔鏡方法選擇GIST。相關的回顧性研究證實了腹腔鏡手術治療胃腸間質瘤的可行性和安全性。然而，這種手術方法的選擇傾向導致選擇偏倚，使得腹腔鏡與開腹手術效果的標準比較缺乏可信度。由於倫理學和其他因素的影響，很難進行隨機對照試驗，但在本研究中採用了PSM來克服協變量的不同分佈。PSM在中國GIST患者數據中的應用較少。在這項研究中，LAP組在失血、胃腸功能恢復和住院方面的表現明顯優於開放組，這與一些比較回顧性研究的薈萃分析相一致。當然，該研究存在一些侷限性。首先，它是一個回顧性研究，是一個相對較少患者的中心。回顧性設計和患者人數可能會影響統計能力，削弱研究價值。第二，即使在PSM中包含11個協變量，以消除選擇偏差和其他混雜因素，也可能存在其他可能影響患者分配到不同技術和結果的因素。總之，該研究所用的PSM方法很值得推廣，如果國內大的中心醫院能將適合病人數據集合起來，按該方法進行回顧性研究，所得結果可能更有價值。

4. 散發性SDH 缺陷型GIST患者的SDH基因突變及表觀遺傳變化 ✴✴

Genetic and epigenetic alterations of SDH genes in patients with sporadic succinate dehydrogenase-deficient gastrointestinal stromal tumors

SHI S S, WANG Y F, BAO W, et al.

Department of Pathology, Nanjing Jinling Hospital, Nanjing University School of Medicine.

Pathol Int. 2019 Jul 4. doi: 10.1111/pin.12809. [Epub ahead of print]

IF 2.082

摘要:

本研究旨在探討SDH基因突變及啟動子甲基化和SDH缺陷型GIST的關係，並進一步探討腫瘤中SDHB表達缺失的潛在分子機制。

首先，共選擇了26例SDH缺陷型GIST患者（SDHB蛋白表達的缺失的野生型GIST）。然後分別用DNA測序和甲基化特異性聚合酶鏈反應檢測SDH基因突變和啟動子甲基化，並收集SDH缺陷患者的臨床和病理資料進行分析。檢測結果顯示，這些患者中有38.46%（10/26）存在SDHB、SDHC和SDHD基因突變（3例雙突變）。另外，26例患者中有10例（38.46%）檢測到SDH基因異常啟動子甲基化，其中SDHA基因8例，SDHB基因3例，SDHA和SDHB基因各1例。提示SDH基因突變和啟動子甲基化可能導致散發性SDH缺乏的GIST中SDH表達的缺失。本研究表明，SDH基因在腫瘤形成過程中可能發生遺傳和表觀遺傳改變。

野生型GIST包含SDH缺陷型及非SDH缺陷型，其中SDH缺陷型GIST免疫組化SDHB表達缺失。SDH複合物的失活可以由突變或表觀遺傳沉默引起。近年來，近年來不斷有證據提示甲基化異常在SDH 缺陷型GIST發生發展中起到重要作用。本研究使用DNA測序和甲基化特異性聚合酶鏈反應檢測26例SDH缺陷型GIST患者的SDH基因突變和啟動子甲基化情況，認為SDH基因突變和啟動子甲基化可能導致散發性SDH缺乏的GIST中SDH蛋白表達的缺失。研究中的以下問題也值得注意：（1）未分析SDHA的突變狀況；（2）FFPE樣本中潛在的瘤內遺傳異質性。

5. 基於人群特徵的肛門直腸間質瘤的發病與生存分析 ✴✴

A Population-Based Study of the Incidence and Survival of Anorectal Gastrointestinal Stromal Tumor.

Liu Z, Wu S, Li Y, et al.

Department of Pancreatic Surgery, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, Hubei, China (mainland). Med Sci Monit. 2019 Jul 21;25:5408-5417. doi: 10.12659/MSM.915967.

IF：1.98

摘要：

研究從美國SEER數據庫中選擇了2000-2015年肛管直腸GIST的登記病例資料，分析患者的發病情況、總生存期、腫瘤相關生存期等數據。結果顯示，共檢索到277例肛管直腸GIST病例，發生率約為0.018/10萬，對比其它部位GIST發生率為0.719/10萬，總體發病趨勢呈輕度升高現象。中位發病年齡為57.5歲，中位腫瘤長徑為6.55cm，接受手術的比例為72.9%，其中40.8%接受局部切除，51.6%接受了藥物治療。平均1年、3年、5年與10年生存率分別為91.1%、82.5%、75.2%、與58.5%，對比其它部位GIST的生存數據均有所提高趨勢。

消化腫瘤內科 李健教授

選擇SEER數據庫進行大樣本的分析是中國醫生髮表科研論文的一個好方法，因為他不需要自己進行數據積累，但難點在於SEER數據庫僅僅是個粗的發病登記，缺乏相對細節的內容，因此，如果進行特殊因素的精準分析就無法完成了，但作為流行病學特徵分析還是足夠的，前提是要選擇好切入點。作者所選擇的切入點其實是很好的，因為肛門直腸GIST發病率低，但治療方式的選擇卻具有特殊性，特別是手術的方式。通過這篇分析，我們可以瞭解到肛管直腸GIST的總體發病率以及生存狀況，當然這是美國的，不過美國人的肛門直腸估計長得和中國人的也差不多。其實從腸癌的角度看，相對於結腸癌，中國人的直腸癌發病比例是顯著高於美國人的，不知在GIST領域是否也有這樣的趨勢，但沒有辦法，我們沒有自己的大型登記數據庫。可能外科醫生最為關心的是手術方式，文中可以看到局部切除率40.8%，如果剔除未接受手術的27%人群，局切的比例會更高，但還是老問題，SEER數據庫中我們就很難分析哪些人群接受了局切，新輔助治療的情況如何以及局部複發率的情況。不過還是感謝來自華中科技大學團隊為大家帶來的這一部分特殊患者人群的數據分析。

6. 預後營養指標與胃腸道間質瘤預後的關係 ✴✴

Relationship of prognostic nutritional index with prognosis of gastrointestinal stromal tumors

Sun J, Mei Y, Zhu Q et al.

Department of Gastrointestinal Surgery, the First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou (310003), China.

J Cancer. 2019 Jun 2;10(12):2679-2686. doi: 10.7150/jca.32299

IF:5.045

摘要：

背景：預後營養指數（PNI）是一項表明惡性腫瘤患者的免疫營養狀況有效指標。在此次回顧性研究中，我們旨在研究PNI預測胃腸道間質瘤（GISTs）預後的價值。材料與方法：本研究納入自2000年1月至2012年12月的431名接受根治性切除的GIST患者。採用ROC曲線分析確定PNI，中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）和血小板與淋巴細胞比值（PLR）的截斷值。使用Kaplan-Meier方法繪製生存曲線，並使用對數秩檢驗進行比較。Cox比例風險模型用於識別獨立的預後因素。結果：431例患者中，男性209例（48.5％），女性222例（51.5％）。中位年齡為56歲（範圍20-80歲）。PNI截止值為47.45，靈敏度為61.1％，特異性為69.9％。與PNI低組相比（PNI <47.45），PNI高組（PNI≥47.45）的無復發生存期（RFS）顯著延長（5年RFS率89.9％對70.8％，p <0.001）。PNI較高（p <0.001），NLR較低（p <0.001）和PLR較低（p = 0.002）的患者預後明顯更好。我們發現PNI是RFS的獨立預後因素（風險比[HR] = 1.967,95％置信區間[95％CI]：1.243-3.114，p = 0.004）。結論：PNI是一種簡單有效的指標，可以預測GIST的預後。

南京醫科大學一附院

胃腸外科 徐皓教授

預後營養指數（prognostic nutritional index, PNI）是評估手術患者營養狀況、預測手術風險及進行預後判斷的指標。PNI最初用於評估胃腸外科手術患者的營養及免疫狀態，近年來逐漸成為判斷消化道惡性腫瘤、婦科腫瘤、肺癌等患者預後的一項新指標。本文創新性的提出並通過單因素和多因素分析論證了PNI是胃腸道間質瘤RFS的獨立預後因素之一。該文是首篇研究PNI和GIST相關的文章，並且作者提出PNI可能是優先於NLR和PLR對GIST預後的一項關鍵指標。期待未來有更多高級別循證醫學證據回答此問題。

百家爭鳴

1. T耐藥後會產生KIT依賴性及非依賴性的基因組變異異質性——TORC1/2抑制劑有望成為治療策略 ✴✴✴

KIT-dependent and -independent genomic heterogeneity of resistance in gastrointestinal stromal tumors - TORC1/2 inhibition as salvage strategy

Thomas Mühlenberg, Julia Ketzer, Sebastian Bauer, et al.

Dept. of Medical Oncology, Sarcoma Center, West German Cancer Center, University Duisburg-Essen, Medical School, Essen, Germany

Mol Cancer Ther. 2019 Jul 15. pii: molcanther.1224.2018. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-18-1224.

IF:4.856

摘要：

KIT抑制劑對於GIST具有很好的療效，但大部分患者最終會發生繼發耐藥，繼發突變是繼發耐藥的重要機制之一，由於繼發突變的多樣性，致使耐藥後的治療策略制定較複雜。基於此，作者對80例患者中KIT繼發突變情況進行了彙總，並對109例患者進行了高通量測序，發現18%患者攜帶KIT下游關鍵信號分子變異如NF1/2、PTEN、RAS、PIK3CA、TSC1/2等。隨後，作者運用CRISPR/Cas9基因編輯技術，以GIST-T1細胞為模板，構建了一系列攜帶KIT、PTEN、KRAS、NF1、TSC2變異的細胞，評估了mTOR抑制劑sapanisertib（一種比雷帕黴素抑制性更強的特異抑制劑）在這些細胞中的活性，發現sapanisertib對這些細胞具有較好的抗增殖作用，此外，研究還發現KIT抑制劑聯合MEK抑制劑對這些細胞具有很好的協同抑瘤作用。該研究結果提示，對於發生KIT非依賴性突變的患者來講，KIT抑制劑聯合KIT下游信號通路抑制劑或許是很好的治療策略。

高靜研究員

這篇文章雖然看起來研究不深，但處處體現出作者的用心，這或許也是德國人做事認真的體現。這篇文章其實不用對結果部分進行詳細描述，讀者從簡單的摘要描述中也能推測出相應的主要結果。這篇文章得出的最主要兩個結論是：對於耐藥患者，僅檢測KIT依賴性繼發突變是不夠的，還需要綜合分析KIT非依賴性下游關鍵信號分子變異，這正迎合了目前高通量測序的熱浪；對於耐藥後治療，KIT抑制劑聯合下游信號通路抑制劑可能是較好的治療策略。其實，在之前的研究中，也有報道表明KIT抑制劑聯合下游信號通路抑制劑的協同抑瘤作用，但這些體外結果均需要臨床研究驗證。其實這篇文章筆者最佩服的是作者基於測序結果，運用基因編輯手段，構建出一系列模擬患者變異的具有不同異質性的細胞系，基於這些細胞系，探討了不同藥物的敏感性，的確是一種較好的體外研究模型。該文章也給我們廣大正做高通量測序的人提個醒，面對眾多的測序結果，如其只對可能有意義的變異進行推測，不如動手驗證其意義，假說的背後沒有驗證，幾乎無價值。

2. 標準劑量伊馬替尼治療局部進展後切除在晚期胃腸道間質瘤患者中的作用：傾向評分分析結果 ✴✴✴

Role of Resection Following Focal Progression with Standard Doses of Imatinib in Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors: Results of Propensity Score Analyses

HYUNGWOO CHO, MIN-HEE RYU, et al.

Departments of Oncology, Pathology, and Surgery, Asian Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, South Korea †Contributed equally.

Published Ahead of Print on July 17, 2019 as 10.1634/theoncologist.2019-0009.

2019http://theoncologist.alphamedpress.org/

IF: 5.306

摘要：

背景：對於局部進展的胃腸道間質瘤（GIST）

患者進行手術切除的益處臨床資料有限。本研究旨在比較局部進展（FP）後晚期GIST患者與標準劑量伊馬替尼患者切除加伊馬替尼劑量遞增或維持（S組）與伊馬替尼單獨劑量遞增（NS組）的臨床結果。材料和方法：本次回顧性分析共包括90例接受標準劑量伊馬替尼治療的晚期GIST患者。主要終點是伊馬替尼治療失敗（TTF）和總生存率（OS）的時間。結果：與NS組（n=52）相比，S組（n=38）患者原發性腫瘤部位受累率較高，FP時腫瘤負擔較低。中位隨訪時間為31.0個月，S組的TTF和OS明顯優於NS組（中位TTF:24.2 vs.6.5個月，P<0.01；中位OS:53.2 vs.35.1個月，P=0.009）。多變量分析顯示，S組患者的TTF（危險比[HR]，0.29；P<0.01）和OS（HR，0.47；P=0.01）均較好。即使採用治療加權調整的逆概率，S組的TTF（HR，0.36；P<0.01）和OS（HR，0.58；P=0.049）也明顯更好。結論：我們的研究結果表明，對於晚期GIST患者，標準劑量伊馬替尼在FP後的切除術可提供比單獨伊馬替尼劑量增加更多的益處。

周永建教授

HYUNGWOO教授首次比較局灶性進展（FP）後晚期胃腸道間質瘤（GIST）患者切除加伊馬替尼（IM）劑量遞增或維持（S組）和IM劑量遞增（NS組）與標準劑量IM的臨床結果的研究。這些結果表明，在FP可以安全地進行切除術，並且增加了外科切除局部進展腫瘤術，進一步提高了IM標準劑量的臨床效益。基於這些結果，HYUNGWOO教授建議在有經驗的多學科團隊參與患者治療的前提下，對晚期GIST患者進行FP後切除。

既往認知中，局部進展的Gist並不作為手術治療的指針，通過HYUNGWOO教授的研究我們瞭解到，進行局部切除術後加用標準劑量IM治療延長了患者中位生存期。周知的是局部進展期的胃癌進行姑息性切除後加用靶向治療、化療較不進行姑息性切除直接加用化療、靶向治療的患者中位生存期較長。因此，HYUNGWOO教授獲得的結果也在情理之中。HYUNGWOO教授的研究結果，增加了對GIST局部進展的患者的治療選擇，減輕局部腫瘤負荷加用標準劑量IM改善了患者的預後。然而，對於外科醫生的挑戰在於如何在術中處理局部進展GIST的腫瘤。局部進展GIST切除術中的帶給病人的風險是否在可控制範圍，仍然是外科醫生的抉擇。作為福建省最大的GIST診療中心，希望在往後的局部進展期GIST的治療規範中為各位同到，帶來國內的經驗及教訓。

3. 伊馬替尼時代直腸GIST仍頻繁複發：一項國際患者登記機構的回顧性分析 ✴✴✴

Frequent rectal gastrointestinal stromal tumor recurrences in the imatinib era: Retrospective analysis of an International Patient Registry

Stuart E, Banerjee S, de la Torre J, et al.

School of Medicine, University of California, San Diego, California

J Surg Oncol. 2019 Jul 11. doi: 10.1002/jso.25621. [Epub ahead of print]

PMID: 31297829

IF: 2.886

摘要：

導言：直腸GIST是一種罕見的腫瘤，約佔全部GIST的3%。方法：由Life Raft Group收集1976年6月至2017年11月間註冊患者的人口統計學、臨床病理學和臨床預後數據資料。所有GIST患者均獲得組織學診斷。無復發生存期（RFS）採用Kaplan-Meier法和Cox迴歸進行分析。結果：數據庫的1798例患者中侷限性直腸GIST有48例（2.7%）。患者多為男性（58.3%）和非西班牙裔白人（58.3%）。診斷時的中位年齡是52歲。大多數患者（77%）在伊馬替尼時代（2001年至今）被確診。超過一半（54.2%）的患者進行了突變檢測，所有的異型腫瘤都有KIT突變（外顯子9突變佔7.7%，外顯子11突變佔88.5%，外顯子13突變佔3.8%）。絕大多數可評估患者（26/28；92.9%）具有高風險（NIH修正標準），幾乎所有患者（95.8%）都接受伊馬替尼治療。中位隨訪為8.8年（時間跨度0.3-30.7年），總體RFS為8.0年（95%可信區間為2.9-13.1年）。伊馬替尼後時代的32%（12/37）患者出現復發。在多變量模型中，伊馬替尼時代的診斷與改良的RFS相關（HR 0.22，95%可信區間0.08-0.62；P=0.004）。結論：我們發現在伊馬替尼時代，仍有三分之一的直腸GIST患者發生復發。

空軍特色醫學中心普通外科

顧國利教授

作者從LRG登記處的數據庫中選取了1798例GIST中的48例直腸GIST進行回顧性研究，結果發現：在目前伊馬替尼已被廣泛應用的時代，居然仍有將近1/3的直腸GIST患者發生了復發。這個結果可能是有點顛覆我們傳統認知的。作者分析了導致如此高複發率的原因可能有登記參與偏倚和病人自我報告的真實性影響，另外可能白人的參與度更高而產生偏倚，還有患者發病年齡偏晚、數據庫早期患者未進行GIST相關標誌物的免疫組化檢測而漏診誤診等因素都可能導致統計的複發率高於社會上的GIST病患群。

反觀我國的疾病登記制度和具體實際操作更多是依賴廣大的公立醫療機構和醫療主管部門的統一監管，這可能優於依賴病人自我填報的登記系統。我國人口資源豐富，大型醫院的病案檢索系統健全，即使單中心的回顧性研究可能就可以獲得很大數量的直腸GIST患者的臨床病理資料等數據。如能多中心聯合協作的話，可能更容易獲得更大量、更客觀的統計數據。這值得我們GIST學者們去努力協作。

4. 在可疑胃腸間質瘤應用中細針穿刺活檢（FNB）優於細針穿刺抽吸（FNA）：一項大樣本多中心研究 ✴✴✴

Fine-needle biopsy is superior to fine-needle aspiration of suspected gastrointestinal stromal tumors: a large multicenter study

Trindade AJ, Benias PC, Alshelleh M, et al.

Division of Gastroenterology, Long Island Jewish Medical Center, Zucker School of Medicine at Hofstra/Northwell, Northwell Health System, New Hyde Park, New York, United States..

Endosc Int Open. 2019 Jul;7(7):E931-E936.

IF:不詳

摘要：

背景及研究目的：既往已有很多新的FNB活檢針在胰腺腫塊應用的研究。然而，對於可疑胃腸間質瘤病灶中應用的研究還很少。本研究旨在評估一種新的叉式FNB針的診斷率。患者及方法：這是一項多中心回顧性研究，數據來自前瞻性維護的連續患者數據庫，比較內鏡超聲引導下FNA和內鏡超聲引導下使用叉式FNB的差異。觀測結果包括細胞病理學診斷率（獲得用於細胞學分析足夠組織的能力）、獲取足以進行免疫組化分析組織的能力（IHC診斷率）和疾病診斷率（提供明確診斷的能力）。結果：本研究共納入

高志冬副教授

本研究涉及到了胃腸間質瘤活檢方式的問題，FNB和FNA在胰腺腫瘤中應用還是較普遍的。就如文中所述FNB和FNA在胰腺腫瘤的診斷率方面類似，但本文作者考慮胃黏膜下可疑GIST腫物由於腫瘤質地不同，可能FNA和FNB會有診斷率的差異。研究結果也顯示FNB比FNA的診斷率高，獲得病灶組織量更多。不可否認FNB可能會獲得更多組織，不像FNA只是細胞學樣本，可以進行包括免疫組化和基因檢測等更全面檢查，有其很重要的作用。但值得警惕的是，目前大多數GIST指南推薦首選EUS-FNA獲得活檢標本，這是因為胃腸間質瘤與其他腫瘤不同，其組織質脆有破裂風險，FNB較FNA造成腔內破裂的風險更高。因此目前指南多推薦FNB用於轉移病灶的穿刺活檢。而本文中主要的研究對象病灶直徑小於3cm，對於這類病灶完全可以通過簡單切除徹底解決不是一定需要術前活檢。冒著破裂風險（儘管風險不高）而提高診斷率實在值得商榷的。筆者認同FNB較FNA會增加組織量，從而提高診斷率的結果，但對於可切除小GIST採取FNB貌似有些擴大適應症和過度醫療。

5. 舒尼替尼在成人胃腸道間質瘤和轉移性腎癌的治療藥物監測：綜述 ✴✴

Therapeutic Drug Monitoring of Sunitinib In Gastrointestinal Stromal Tumors and Metastatic Renal Carcinoma in Adults - A Review

Regina Demlová , Miroslav Turjap , Jan Juřica , et al.

Masaryk University, Kamenice 753/5, 625 00 Brno, A17, Czech Republic Therapeutic Drug Monitoring 2019 doi: 10.1097/FTD.0000000000000663

摘要：

背景：舒尼替尼是一種酪氨酸激酶的多靶點抑制劑，它是進展期和轉移性腎癌的標準治療方式，也是晚期、不可切除和轉移性胃腸道間質瘤的二線治療方案。然而，固定劑量的舒尼替尼並未為所有患者帶來一致的療效，許多患者出現不良反應和治療毒性。導致個體間療效和毒性差異的原因之一是藥物的吸收和代謝存在較大差異。目的：這篇綜述旨在總結所有舒尼替尼適應證下的臨床治療證據，並闡明對舒尼替尼及其代謝物N-desethylsunitinib進行適當而嚴格的藥物監測的必要性。方法：作者在PubMed數據庫中檢索文獻，檢索詞為“sunitinib”和“therapeutic drug monitoring（治療藥物濃度監測）”或“TDM”或“plasma levels”或“concentration”或“exposure”。該檢索獲得520篇文章，其中447篇因和本綜述內容相關性不強而剔除，餘下73篇文章及現有臨床指南一併納入分析。結果和討論：有足夠的證據表明，舒尼替尼在GIST和轉移性腎癌的應用中存在濃度-療效和濃度-毒性的相關性。為獲得最佳治療療效，舒尼替尼+N-desethylsunitinib的谷濃度應在50-100ng/ml。為了避免毒性反應，總谷濃度不應超過100 ng/ml。根據當前的研究證據，選擇性對某些患者進行治療藥物濃度監測指導下的用藥調整能夠提供更好的療效，同時預防降低舒尼替尼的毒性。

伍小軍教授、肖斌毅博士

這是一篇關於舒尼替尼藥物濃度監測的綜述，論證了藥物濃度指導下的個體化劑量方案能夠提高治療效果，減少不良反應。舒尼替尼已被批准用於多個腫瘤，包括腎癌，GIST，胰腺NET等，均推薦50mg qd的 4/2方案，即使認為2/1方案或連續37.5mg qd方案能減少舒尼替尼的毒性，但都只是統一劑量而非基於患者特徵的個體化劑量，並且療效確實也值得商榷。本篇綜述中，作者從舒尼替尼的藥代動力學和患者肝功能等多個角度，分析了血中舒尼替尼濃度的影響因素，強調動態監測藥物濃度的必要性。同時，基於現有的文獻證據，作者認為保持血中舒尼替尼谷濃度在50 ng/ml以上能夠獲得最佳治療效果，且為了降低藥物毒性谷濃度不應超過100 ng/ml。本文引用廣泛，論證充分，對舒尼替尼在GIST中的精準治療有指導價值。

6. GIST對PI3K抑制劑的耐藥機制：通過組學方法發現潛在的藥物靶點 ✴✴

Mechanisms of resistance to a PI3K inhibitor ingastrointestinal stromal tumors: an omic approach to identify novel druggable targets

Ravegnini G, Sammarini G, Moran S, et al.

Department of Pharmacy and Biotechnology, University of Bologna, Bologna, Italy.

Cancer Manag Res. 2019 Jul 5;11:6229-6244. doi: 10.2147/CMAR.S189661. eCollection 2019.

IF: 2.2

摘要：

PI3K是KIT和PDGFR的下游信號傳導通路，已有臨床研究（NCT01735968）應用PI3K抑制劑（BYL719），針對一線，二線治療失敗的GIST患者進行了IB期的臨床研究，其治療思路不同於現有的GIST靶向藥物多針對KIT，認為其可能為多線治療失敗的GIST提供一種新的治療策略。本文作者培育了對PI3K抑制劑（BYL719）耐藥的GIST細胞株，應用基因組學和轉錄組學的方法研究GIST細胞如何從對BYL719藥物敏感細胞演變為耐藥細胞。發現H19和PSTA1在GIST細胞對PI3K抑制劑耐藥中扮演重要角色，有可作為未來治療GIST新藥研發的靶點。

周燁教授

相對於其他惡性腫瘤，可能GIST是相對“簡單”的腫瘤，發病機理以KIT和PDGFRA的突變為主，伊馬替尼的出現給患者和腫瘤醫師都帶來了希望。但是腫瘤細胞的頑強性和智慧性也超出了我們的想象，其在和藥物之間的博弈中，為了在人體內逃逸藥物對它的追殺，通過改變其周圍的微環境或者改變自身來適應周圍的環境。腫瘤細胞在不同的藥物環境中所發生的耐藥機制可能是不同的，所以在未來的新藥研發中，在把藥物推廣於臨床同時，就需要未雨綢繆，同步在體外和動物模型中研究腫瘤細胞對新藥的耐藥機制，為後續的藥物開發打下基礎。

7. 用生物化學方法抑制GIST細胞中DOG1/TMEM16A可取得抑瘤效果 ✴✴

Biochemical Inhibition of DOG1/TMEM16A Achieves Antitumoral Effects in Human Gastrointestinal Stromal Tumor Cells In Vitro

ROBIN FRÖBOM, FELIX SELLBERG, CHENG XU, et al.

Department of Molecular Medicine and Surgery, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden

ANTICANCER RESEARCH 39: 3433-3442 (2019) doi:10.21873/anticanres.13489

IF:1.935

摘要：

DOG1是GIST重要的診斷marker，屬於鈣激活的氯離子通道一員，該研究作者運用兩種氯電流抑制劑CaCCinh-A01和T16inh-A01探索其對GIST細胞的影響。發現兩種抑制劑均可抑制細胞的活性，且CaCCinh-A01能降低氯電流、誘導細胞發生G1期阻滯、引發細胞凋亡、降低克隆形成能力，但T16inh-A01對細胞無上述影響。上述結果間接說明，抑制GIST中DOG1具有抑瘤作用，或許會成為GIST治療靶點。

高靜研究員

該文章比較粗淺，可讀性不是很高。眾所周知，GIST中超過95%患者表達DOG1，DOG1是GIST診斷的明確marker，但其是否能成為潛在治療靶點，就目前業內的認識來講很難。基於該文章結果下如此結論，筆者認為為時尚早，CaCCinh-A01是鈣激活氯離子通道的抑制劑，並非特異性抑制DOG1，該抑制劑真正對DOG1產生的影響尚需深入證實。

未點評文獻列表

1. J Med Chem. 2019 Jul 11;62(13):6083-6101. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00280. Epub 2019 Jun 28.

Discovery of 2-(4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(4-((6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy)phenyl)acetamide (CHMFL-KIT-64) as a Novel Orally Available Potent Inhibitor against Broad-Spectrum Mutants of c-KIT Kinase for Gastrointestinal Stromal Tumors.

Wu Y, Wang B , Liu J,et al.

High Magnetic Field Laboratory, Key Laboratory of High Magnetic Field and Ion Beam Physical Biology, Hefei Institutes of Physical Science , Chinese Academy of Sciences , Hefei , Anhui 230031 , China.

Medicine (Baltimore). 2019 Jul;98(29):e16377. doi: 10.1097/MD.0000000000016377.

2. Laparoscopic resection of intestinal stromal tumors with transrectal extract specimen: A case report.

Wang X, Wang P, Zhou Z, et al.

Department of Colorectal Surgical Oncology, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, P.R. China.

3. Intern Med. 2019 Jul 22. doi: 10.2169/internalmedicine.2806-19. [Epub ahead of print]

Reduction and Escalation in the Dose of Sunitinib were Adequately Effective against Gastrointestinal Stromal Tumor of the Small Intestine: A Case Report.

Ogata M, Satake H, Yasui H, et al.

Department of Medical Oncology, Kobe City Hospital Organization Kobe City Medical Center General Hospital, Japan.

4. Cancer Control. 2019 Jan-Dec;26(1):10732748198

Imatinib Mesylate for Patients With Unresectable or Recurrent Gastrointestinal Stromal Tumors: 10-Year Experience From Vietnam.

Hung KD, Van QL, Bich PNT, et al.

Department of Medical Oncology, Vietnam National Cancer Hospital-K Hospital, Hanoi, Vietnam.

5. Clin Neuropathol. 2019 Jul 12. doi: 10.5414/NP301184. [Epub ahead of print]

Metastatic gastrointestinal stromal tumor to the thoracic spine.

Prayson RA.

6. Br J Clin Pharmacol. 2019 Jul 10. doi: 10.1111/bcp.14061. [Epub ahead of print]

The effect of gastrectomy on regorafenib exposure and progression free survival in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors.

Lubberman FJE, van der Graaf WTA, van Erp NP, et al.

Department of pharmacy, Radboud university medical center, Nijmegen.

7. Dig Liver Dis. 2019 Jul 3. pii: S1590-8658(19)30637-1. doi: 10.1016/j.dld.2019.05.036. [Epub ahead of print]

A very rare case of upper gastrointestinal bleeding: A Dieulafoy's lesion on a duodenal gastrointestinal stromal tumor.

Scimeca D, Mocciaro F, Di Mitri R, et al.

Gastroenterology and Endoscopy Unit, A.R.N.A.S. Civico-Di Cristina-Benfratelli H, Palermo, Italy. Electronic address: d.scimeca80@gmail.com.

8. Medicine (Baltimore). 2019 Jul;98(27):e16305. doi: 10.1097/MD.0000000000016305.

Diffuse ileal ganglioneuromatosis mimicking a gastrointestinal stromal tumor: A case report.

Yin X, Chen X, Zhang B, et al.

Department of Gastrointestinal Surgery, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, Sichuan, China.

9. Pathol Int. 2019 Jul 4. doi: 10.1111/pin.12830. [Epub ahead of print]

Epithelioid variant of gastrointestinal stromal tumor harboring PDGFRA mutation and MLH1 gene alteration: A case report.

Kobayashi M, Inaguma S, Takahashi S, et al.

Department of Pathology, Nagoya City West Medical Center, Nagoya, Japan.

10. Int J Surg Case Rep. 2019;60:253-256. doi: 10.1016/j.ijscr.2019.06.023. Epub 2019 Jun 17.

A giant jejunal gastrointestinal stromal tumor misconceived as pancreatic cystic neoplasm: A case report.

Wongta K, Tangsirapat V, Vejchapipat P, et al.

Department of Surgery, Panyananthaphikkhu Chonprathan Medical Center, Srinakharinwirot University, Nonthaburi, 11120, Thailand. Electronic address: u4207015@yahoo.com.

11. Front Oncol. 2019 Jun 11;9:470. doi: 10.3389/fonc.2019.00470. eCollection 2019.

Apatinib Treatment in Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumor.

Cai Z, Chen X, Cao D, et al.

Department of Gastrointestinal Surgery, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, China.

12. Cancers (Basel). 2019 Jun 24;11(6). pii: E882. doi: 10.3390/cancers11060882.

Molecular Comparison of Imatinib-Naïve and Resistant Gastrointestinal Stromal Tumors: Differentially Expressed microRNAs and mRNAs.

Amirnasr A, Gits CMM, Wiemer EAC, et al.

Department of Medical Oncology, Erasmus MC Cancer Institute, Erasmus University Medical Center, 3015 CN Rotterdam, The Netherlands. [email protected].

13. Pathol Int. 2019 Jun 24. doi: 10.1111/pin.12802. [Epub ahead of print]

A ganglion-rich gastrointestinal stromal tumor: a case report.

Iemura Y, Katsushima H, Shimada T, et al.

Department of Diagnostic Pathology, Osaka Red Cross Hospital, 5-30 Fudegasaki-cho, Tennoji-ku, Osaka, Japan.

14. Fetal Pediatr Pathol. 2019 Jul 22:1-7. doi: 10.1080/155

Neonatal Gastrointestinal Stromal Tumor of the Sigmoid Colon: A Case Report and Review of Literature.

Kotb M, Abdelaziz M, Mashali N, et al.

Department of Pediatric Surgery, Alexandria Faculty of Medicine , Alexandria , Egypt.

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