Pubmed GIST文献月评第三十二期（Jul 2019）

本期GIST月评检索了来自Pubmed 2019.05.25-2019.06.25的GIST相关文献，剔除仅发表摘要与非英文论文，共28篇，其中中国学者GIST文献10篇（包括来自宝岛台湾的一篇文献）。本期月评选择14篇文献进行重点点评，另有14篇文献列表（其中第一篇列表文献为来自中国科技大学GIST新药化学结构与原理，这篇文献属于重量级，但遗憾的是我们受限于专业特点，无人能很好解读这篇文献，故遗憾列表）！

本期重点推荐包括：美国Dana Farber癌症中心的Raut教授关于GIST耐药机制及个体化药物选择的文章、中科院自动化所与浙医二院联合发表的影像组学模型预测GIST恶性潜能的研究、TORC1/2抑制剂有望成为治疗策略。每篇文献按照推荐程度予以评星✴，供大家参考。

本期文献检索得到了来自诺华医学部郭小丹女士、辉瑞公司范雯霏女士的大力帮助，并由北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科刘丹博士与范雯霏女士协助文字排版，特表感谢。

GIST重量级

1. 胃肠间质瘤的靶向治疗和个体化用药：耐药状况，机制及其治疗策略 ✴✴✴✴

Targeted therapy and personalized medicine in gastrointestinal stromal tumors: drug resistance, mechanisms, and treatment strategies

George Z Li, Chandrajit P Raut

1 Department of Surgery, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA;

2 Center for Sarcoma and Bone Oncology, Dana Farber Cancer Center, Boston, MA, USA

OncoTargets and Therapy 2019;12

IF: 3.046

摘要：

胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道最为常见的间叶源性肿瘤。自从发现了绝大多数GIST是由KIT和PDGFRA受体酪氨酸激酶作为原癌基因驱动而形成这一现象后，以酪氨酸激酶受体抑制剂作为靶点的靶向治疗成为GIST治疗的主要治疗手段。通过对患者肿瘤标本分子信息的收集，研究人员还发现KIT和PDGFRA的突变是非随机性的，这些突变通常发生在该受体的一些特定区域，而且不同的突变类型可以预测靶向药物的治疗反应或耐药性。伊马替尼是第一个用于治疗GIST的靶向药物，目前仍是治疗进展期GIST的一线用药，并且是唯

浙江大学医学院附属邵逸夫医院 钱浩然教授

这篇综述性文章执笔者是Chandrajit P Raut教授，这是美国波士顿Dana Farber癌症中心的GIST资深专家，因此这篇文章对于有兴趣且有志于GIST诊治的年轻医生来说可以作为一本红宝书放在手边。因为你只要完全理解文中的每一句话，那么你也就成为了一个相当不错的GIST专病医生。

大牌教授的综述性文章评论是不敢评论的，就说说读过以后的体会吧。第一：这篇文章将GIST基因诊断和靶向治疗的前世今生都简明扼要的进行了梳理，除了中国医生比较热衷的腹腔镜内镜治疗以外，几乎涵盖了GIST当今诊断治疗的方方面面，有助于我们理清自己的思路。第二：文中的标题提到了个体化治疗。对于个体化治疗，有些医生会简单粗暴的认为就是自己感觉可以怎么治疗就怎么治疗。其实我对于个体化治疗的理解是在掌握几个根本原则的基础上，依据肿瘤治疗的三个不同层次的目标，即达到长期生存，避免治疗带来的远期并发症和微创化治疗（注意：排名有先后），运用药物治疗和手术治疗（包括各类型的局部治疗方法）两大类方法，制定满足每个患者最大利益不同的诊治策略。

GIST在临床上发病率并不高。这个相对“罕见”的肿瘤吸引了包括我在内的众多粉丝如此关注

好文章和大家共享！

龙在江湖

2. 影像组学模型术前预测GIST恶性潜能及核分裂像 ✴✴✴✴

Building CT Radiomics-Based Models for Preoperatively Predicting Malignant Potential and Mitotic Count of Gastrointestinal Stromal Tumors

Chao Wang, Hailin Li, Yeerfan Jiaerken, et al.

Department of Radiology, the Second Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, NO.88 Jiefang Road, Hangzhou 310009, China

CAS Key Laboratory of Molecular Imaging, Institute of Automation, Chinese Academy of Sciences, Beijing, 100190 China

Translational Oncology. 2019 pp. 1229–1236. https://doi.org/10.1016/j.tranon.2019.06.005

IF: 3.077

摘要：

目的：利用增强CT（CECT）图像建立影像组学预测模型，术前预测胃肠间质瘤（GIST）恶性潜能和核分裂像。方法：回顾性分析333例GIST患者的临床资料。从术前CECT图像中提取影像组学特征。根据术后病理的恶性潜能和核分裂像分组患者。选择最有价值的影像组学特征建立logistic回归模型预测恶性潜能，并建立随机森林分类器模型预测核分裂像。ROC曲线评价模型效能。研究进一步探索了一种影像组学诺莫图，以个体化的方式术前预测GIST患者的恶性潜能。结果：判断恶性潜能的预测模型区分高度和低度恶性GIST，训练组的曲线下面积（AUC）为0.882（95% CI 0.823-0.942），验证组为0.920（95%CI 0.870-0.971）。区分高和低核分裂像的影像组学模型，训练组AUC为0.820（95%CI 0.753-0.887），验证组为0.769（95%CI 0.654-0.883）。结论：CECT影像组学模型对GIST术前风险分层具有较好的预测能力，同时具有很好的个体化临床决策潜力。

医学影像科 唐磊教授

目前为止样本量最大的关于GIST危险度预测的影像组学文章，该研究使用333例胃肠间质瘤患者的术前增强CT影像建立了两个机器学习模型，分别对核分裂像的高低和基于术后NIH准则的危险度分级进行预测。研究中分别使用了LASSO和随机森林的方法，对高维的影像组学特征进行了降维，最后使用Logistic Regression建立模型。该研究在训练集和验证集中均取得了较高的术前预测性能，为当前危险度分级方法在时间上的滞后性提供了有潜力的解决指标，为胃肠间质瘤的术前个体化治疗方案制定提供了潜在手段。文章的图例比较有意思（见下图），给了两个长得较为相似的GIST病例，位置、大小、形态、强化特征等接近，但术后病理报告的危险度明显不同，这类病例用传统影像学的各种方法是无法区分的，很好奇这两例在研究中影像组学的判断结果如何，希望纹理分析能提供更为有效的指标辅助鉴别。遗憾之处，尽管样本量较大，该研究仍是在单中心数据集上进行的回顾性研究，未来还有待在多中心大样本上开展前瞻性研究进一步验证。

2. 使用连接图鉴定吩噻嗪作为胃肠间质肿瘤中的ETV1靶向剂 ✴✴✴

Identification of phenothiazine as an ETV1‑targeting agent in gastrointestinal stromal tumors using the Connectivity Map.

Yen CC, Chen LT, Li CF, et al.

Int J Oncol. 2019 Jun 21. doi: 10.3892/ijo.2019.4829.

摘要：

胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道来源的肉瘤，其通常含有酪氨酸激酶KIT和血小板衍生生长因子受体A（PDGFRA）基因的突变。伊马替尼、舒尼替尼和瑞格非尼都是有效的酪氨酸激酶抑制剂;然而，后续的耐药是不可避免的。已经发现E26变体1（ETV1）通路是KIT的关键下游效应物，因此是该疾病的合理治疗靶标。在这项研究中，我们通过将GIST细胞系的ETV1敲除基因特征上传到模式匹配软件“连接图”来探索针对GIST中ETV1的潜在药物。使用体外模型检查鉴定药剂的活性和机制。确定了四种药物：Suberanilohydrooxamic acid和trichostatin [两种组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs）]和三氟拉嗪和thioridazine（两种吩噻嗪类药物）。蛋白质印迹分析表明，所有四种药物都具有ETV1下调作用。由于HDACI先前已在GIST中进行过研究，因此我们将重点放在吩噻嗪上。发现吩噻嗪在GIST中发挥细胞毒性并诱导细胞凋亡和自噬。用吩噻嗪治疗对KIT / AKT 信号通路的靶点mTOR几乎没有影响，而是上调细胞外信号调节激酶（ERK）活性。吩噻嗪和MEK抑制剂的组合对GIST具有协同细胞毒作用。蛋白质印迹分析表明，吩噻嗪处理后ELK1和早期生长反应1（EGR1）被激活/上调，MEK抑制剂/吩噻嗪组合下调ERK / ELK1 / EGR1通路分子，导致自噬减少，以及细胞凋亡增加。总的来说，本研究的结果表明吩噻嗪在GIST治疗中是一类新的治疗药物，并证明吩噻嗪和MEK抑制剂的组合在治疗GIST方面具有很大的潜力。

2010年Nature文章发现ETV1在GIST中起重要作用的之后，ETVI受到了持续关注，毕竟在2003年PDGFRA突变发现之后，GIST基础研究领域最大的发现就算是ETV1了。然而，ETV1是一个转录因子，不是这么容易设计药物应用到治疗中去。这项来自台湾的研究通过使用一种“连接图”的方法筛选了一些药物，最终证明吩噻嗪和MEK抑制剂的组合在治疗GIST方面具有很大的潜力。体外细胞学实验结果看起来比较美妙，然而笔者总是有些担忧，因为光是MEKI在GIST患者中试验便已经充满了风险，更不用说加多了一个吩噻嗪,前景并不被看好。但至少，这是有个有益的尝试，基础研究的使命便在于此。

3. 关于胃肠道间质瘤的腹腔镜与开放手术的一项倾向性评分匹配分析 ✴✴✴

Laparoscopic Versus Open Surgery for Gastric Gastrointestinal Stromal Tumors: a Propensity Score Matching Analysis

Zhen Xiong, Peng Zhang, Kaixiong Tao

Department of Gastrointestinal Surgery, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, No. 1277 Jiefang Avenue, Wuhan 430022, Hubei Province, China

J Gastrointest Surg. 2019 Jul 16. doi: 10.1007/s11605-019-04318-6. [Epub ahead of print]

摘要：

背景：手术是治疗胃肠道间质瘤的首选治疗方式，随着新仪器和新技术的发展，腹腔镜下胃肠道间质瘤切除术的普及率迅速提高。以往关于腹腔镜切除术优于开腹手术的研究通常受到方法论或数据能力的限制，本研究采用倾向评分匹配（PSM）方法评估了腹腔镜切除术和开腹手术对于胃肠道间质瘤的治疗效果。

方法：2005年1月至2017年12月，我院共诊断出1027例原发性GIST。其中548例患者入选本研究。从我们的数据库中收集了标准的人口统计学和临床病理学数据。使用PSM方法消除了选择偏差。

结果：采用倾向评分匹配方法，256例研究病例（128例腹腔镜（LAP）与128例开放手术（开放））按年龄、性别、体重指数、高血压、糖尿病、心脏病、手术年份、肿瘤位置、肿瘤大小、核分裂像和辅助性酪氨酸激酶治疗随机匹配（1:1）。在失血量（χ2=6.048，P=0.049）、首次腹胀时间（49.41±7.56 vs.71.31±4.87 h，P<0.001）和住院时间（10.21±6.05 vs.12.56±5.43天，P=0.001）方面，LAP组优于开放组。LAP组与开放组在无复发生存率和总生存率方面均无显著差异，在位于适宜切除部位的肿瘤，LAP组出血较少（p=0.008），多脏器联合切除较少（17.8%对5.5%，p=0.02）。

结论：无论肿瘤的位置是适宜还是非适宜部位，腹腔镜胃间质瘤切除术与改善的手术结果、术后进程和可比较的肿瘤结果相关。

普外科 吴欣教授

这是一篇国内单中心研究，比较了基于PSM方法的腹腔镜手术与开腹手术对胃间质瘤的治疗效果的回顾性文章。众所周知，回顾性观察研究可能存在选择偏倚和其他混杂因素。为了减少选择偏倚，该研究采用倾向核心匹配（PSM）方法，该方法计算了每名患者使用逻辑回归模型，并对匹配对数据进行分析。它可以平衡非随机研究中的变量和混杂因素，以提高使用回顾性数据进行分析的可信度。在本研究中，选择偏倚被尽可能地消除，然后通过肿瘤定位的亚组来评价腹腔镜切除术和开腹手术的效果。位于胃底、大弯、或胃前壁的肿瘤被归类为适宜部位；位于胃小弯或胃后壁、贲门或幽门的肿瘤被归类为非适宜部位。多变量分析显示，肿瘤位置（优势比[or]=0.572，p=0.012）和肿瘤大小（优势比=0.409，p<0.001；优势比=0.048，p<0.001）与腹腔镜手术的优势降低有关，而手术年份（优势比=4.017，p<0.001）与腹腔镜手术的优势增加有关。相比之下，PSM后，手术时间（125.53±92.24分钟vs.102.94±28.28分钟，p=0.027）更长。AP组住院费用较高（P<0.001）。与开腹手术患者相比，腹腔镜切除患者的短期疗效有所改善。两组间比较的肿瘤结果和长期结果没有发现差异。大多数腹腔镜的应用指南已经逐渐拓宽。根据NCCN指南（2018.v2），在有利的解剖位置，可考虑采用腹腔镜方法选择GIST。相关的回顾性研究证实了腹腔镜手术治疗胃肠间质瘤的可行性和安全性。然而，这种手术方法的选择倾向导致选择偏倚，使得腹腔镜与开腹手术效果的标准比较缺乏可信度。由于伦理学和其他因素的影响，很难进行随机对照试验，但在本研究中采用了PSM来克服协变量的不同分布。PSM在中国GIST患者数据中的应用较少。在这项研究中，LAP组在失血、胃肠功能恢复和住院方面的表现明显优于开放组，这与一些比较回顾性研究的荟萃分析相一致。当然，该研究存在一些局限性。首先，它是一个回顾性研究，是一个相对较少患者的中心。回顾性设计和患者人数可能会影响统计能力，削弱研究价值。第二，即使在PSM中包含11个协变量，以消除选择偏差和其他混杂因素，也可能存在其他可能影响患者分配到不同技术和结果的因素。总之，该研究所用的PSM方法很值得推广，如果国内大的中心医院能将适合病人数据集合起来，按该方法进行回顾性研究，所得结果可能更有价值。

4. 散发性SDH 缺陷型GIST患者的SDH基因突变及表观遗传变化 ✴✴

Genetic and epigenetic alterations of SDH genes in patients with sporadic succinate dehydrogenase-deficient gastrointestinal stromal tumors

SHI S S, WANG Y F, BAO W, et al.

Department of Pathology, Nanjing Jinling Hospital, Nanjing University School of Medicine.

Pathol Int. 2019 Jul 4. doi: 10.1111/pin.12809. [Epub ahead of print]

IF 2.082

摘要:

本研究旨在探讨SDH基因突变及启动子甲基化和SDH缺陷型GIST的关系，并进一步探讨肿瘤中SDHB表达缺失的潜在分子机制。

首先，共选择了26例SDH缺陷型GIST患者（SDHB蛋白表达的缺失的野生型GIST）。然后分别用DNA测序和甲基化特异性聚合酶链反应检测SDH基因突变和启动子甲基化，并收集SDH缺陷患者的临床和病理资料进行分析。检测结果显示，这些患者中有38.46%（10/26）存在SDHB、SDHC和SDHD基因突变（3例双突变）。另外，26例患者中有10例（38.46%）检测到SDH基因异常启动子甲基化，其中SDHA基因8例，SDHB基因3例，SDHA和SDHB基因各1例。提示SDH基因突变和启动子甲基化可能导致散发性SDH缺乏的GIST中SDH表达的缺失。本研究表明，SDH基因在肿瘤形成过程中可能发生遗传和表观遗传改变。

野生型GIST包含SDH缺陷型及非SDH缺陷型，其中SDH缺陷型GIST免疫组化SDHB表达缺失。SDH复合物的失活可以由突变或表观遗传沉默引起。近年来，近年来不断有证据提示甲基化异常在SDH 缺陷型GIST发生发展中起到重要作用。本研究使用DNA测序和甲基化特异性聚合酶链反应检测26例SDH缺陷型GIST患者的SDH基因突变和启动子甲基化情况，认为SDH基因突变和启动子甲基化可能导致散发性SDH缺乏的GIST中SDH蛋白表达的缺失。研究中的以下问题也值得注意：（1）未分析SDHA的突变状况；（2）FFPE样本中潜在的瘤内遗传异质性。

5. 基于人群特征的肛门直肠间质瘤的发病与生存分析 ✴✴

A Population-Based Study of the Incidence and Survival of Anorectal Gastrointestinal Stromal Tumor.

Liu Z, Wu S, Li Y, et al.

Department of Pancreatic Surgery, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, Hubei, China (mainland). Med Sci Monit. 2019 Jul 21;25:5408-5417. doi: 10.12659/MSM.915967.

IF：1.98

摘要：

研究从美国SEER数据库中选择了2000-2015年肛管直肠GIST的登记病例资料，分析患者的发病情况、总生存期、肿瘤相关生存期等数据。结果显示，共检索到277例肛管直肠GIST病例，发生率约为0.018/10万，对比其它部位GIST发生率为0.719/10万，总体发病趋势呈轻度升高现象。中位发病年龄为57.5岁，中位肿瘤长径为6.55cm，接受手术的比例为72.9%，其中40.8%接受局部切除，51.6%接受了药物治疗。平均1年、3年、5年与10年生存率分别为91.1%、82.5%、75.2%、与58.5%，对比其它部位GIST的生存数据均有所提高趋势。

消化肿瘤内科 李健教授

选择SEER数据库进行大样本的分析是中国医生发表科研论文的一个好方法，因为他不需要自己进行数据积累，但难点在于SEER数据库仅仅是个粗的发病登记，缺乏相对细节的内容，因此，如果进行特殊因素的精准分析就无法完成了，但作为流行病学特征分析还是足够的，前提是要选择好切入点。作者所选择的切入点其实是很好的，因为肛门直肠GIST发病率低，但治疗方式的选择却具有特殊性，特别是手术的方式。通过这篇分析，我们可以了解到肛管直肠GIST的总体发病率以及生存状况，当然这是美国的，不过美国人的肛门直肠估计长得和中国人的也差不多。其实从肠癌的角度看，相对于结肠癌，中国人的直肠癌发病比例是显著高于美国人的，不知在GIST领域是否也有这样的趋势，但没有办法，我们没有自己的大型登记数据库。可能外科医生最为关心的是手术方式，文中可以看到局部切除率40.8%，如果剔除未接受手术的27%人群，局切的比例会更高，但还是老问题，SEER数据库中我们就很难分析哪些人群接受了局切，新辅助治疗的情况如何以及局部复发率的情况。不过还是感谢来自华中科技大学团队为大家带来的这一部分特殊患者人群的数据分析。

6. 预后营养指标与胃肠道间质瘤预后的关系 ✴✴

Relationship of prognostic nutritional index with prognosis of gastrointestinal stromal tumors

Sun J, Mei Y, Zhu Q et al.

Department of Gastrointestinal Surgery, the First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou (310003), China.

J Cancer. 2019 Jun 2;10(12):2679-2686. doi: 10.7150/jca.32299

IF:5.045

摘要：

背景：预后营养指数（PNI）是一项表明恶性肿瘤患者的免疫营养状况有效指标。在此次回顾性研究中，我们旨在研究PNI预测胃肠道间质瘤（GISTs）预后的价值。材料与方法：本研究纳入自2000年1月至2012年12月的431名接受根治性切除的GIST患者。采用ROC曲线分析确定PNI，中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）和血小板与淋巴细胞比值（PLR）的截断值。使用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线，并使用对数秩检验进行比较。Cox比例风险模型用于识别独立的预后因素。结果：431例患者中，男性209例（48.5％），女性222例（51.5％）。中位年龄为56岁（范围20-80岁）。PNI截止值为47.45，灵敏度为61.1％，特异性为69.9％。与PNI低组相比（PNI <47.45），PNI高组（PNI≥47.45）的无复发生存期（RFS）显著延长（5年RFS率89.9％对70.8％，p <0.001）。PNI较高（p <0.001），NLR较低（p <0.001）和PLR较低（p = 0.002）的患者预后明显更好。我们发现PNI是RFS的独立预后因素（风险比[HR] = 1.967,95％置信区间[95％CI]：1.243-3.114，p = 0.004）。结论：PNI是一种简单有效的指标，可以预测GIST的预后。

南京医科大学一附院

胃肠外科 徐皓教授

预后营养指数（prognostic nutritional index, PNI）是评估手术患者营养状况、预测手术风险及进行预后判断的指标。PNI最初用于评估胃肠外科手术患者的营养及免疫状态，近年来逐渐成为判断消化道恶性肿瘤、妇科肿瘤、肺癌等患者预后的一项新指标。本文创新性的提出并通过单因素和多因素分析论证了PNI是胃肠道间质瘤RFS的独立预后因素之一。该文是首篇研究PNI和GIST相关的文章，并且作者提出PNI可能是优先于NLR和PLR对GIST预后的一项关键指标。期待未来有更多高级别循证医学证据回答此问题。

百家争鸣

1. T耐药后会产生KIT依赖性及非依赖性的基因组变异异质性——TORC1/2抑制剂有望成为治疗策略 ✴✴✴

KIT-dependent and -independent genomic heterogeneity of resistance in gastrointestinal stromal tumors - TORC1/2 inhibition as salvage strategy

Thomas Mühlenberg, Julia Ketzer, Sebastian Bauer, et al.

Dept. of Medical Oncology, Sarcoma Center, West German Cancer Center, University Duisburg-Essen, Medical School, Essen, Germany

Mol Cancer Ther. 2019 Jul 15. pii: molcanther.1224.2018. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-18-1224.

IF:4.856

摘要：

KIT抑制剂对于GIST具有很好的疗效，但大部分患者最终会发生继发耐药，继发突变是继发耐药的重要机制之一，由于继发突变的多样性，致使耐药后的治疗策略制定较复杂。基于此，作者对80例患者中KIT继发突变情况进行了汇总，并对109例患者进行了高通量测序，发现18%患者携带KIT下游关键信号分子变异如NF1/2、PTEN、RAS、PIK3CA、TSC1/2等。随后，作者运用CRISPR/Cas9基因编辑技术，以GIST-T1细胞为模板，构建了一系列携带KIT、PTEN、KRAS、NF1、TSC2变异的细胞，评估了mTOR抑制剂sapanisertib（一种比雷帕霉素抑制性更强的特异抑制剂）在这些细胞中的活性，发现sapanisertib对这些细胞具有较好的抗增殖作用，此外，研究还发现KIT抑制剂联合MEK抑制剂对这些细胞具有很好的协同抑瘤作用。该研究结果提示，对于发生KIT非依赖性突变的患者来讲，KIT抑制剂联合KIT下游信号通路抑制剂或许是很好的治疗策略。

高静研究员

这篇文章虽然看起来研究不深，但处处体现出作者的用心，这或许也是德国人做事认真的体现。这篇文章其实不用对结果部分进行详细描述，读者从简单的摘要描述中也能推测出相应的主要结果。这篇文章得出的最主要两个结论是：对于耐药患者，仅检测KIT依赖性继发突变是不够的，还需要综合分析KIT非依赖性下游关键信号分子变异，这正迎合了目前高通量测序的热浪；对于耐药后治疗，KIT抑制剂联合下游信号通路抑制剂可能是较好的治疗策略。其实，在之前的研究中，也有报道表明KIT抑制剂联合下游信号通路抑制剂的协同抑瘤作用，但这些体外结果均需要临床研究验证。其实这篇文章笔者最佩服的是作者基于测序结果，运用基因编辑手段，构建出一系列模拟患者变异的具有不同异质性的细胞系，基于这些细胞系，探讨了不同药物的敏感性，的确是一种较好的体外研究模型。该文章也给我们广大正做高通量测序的人提个醒，面对众多的测序结果，如其只对可能有意义的变异进行推测，不如动手验证其意义，假说的背后没有验证，几乎无价值。

2. 标准剂量伊马替尼治疗局部进展后切除在晚期胃肠道间质瘤患者中的作用：倾向评分分析结果 ✴✴✴

Role of Resection Following Focal Progression with Standard Doses of Imatinib in Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors: Results of Propensity Score Analyses

HYUNGWOO CHO, MIN-HEE RYU, et al.

Departments of Oncology, Pathology, and Surgery, Asian Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, South Korea †Contributed equally.

Published Ahead of Print on July 17, 2019 as 10.1634/theoncologist.2019-0009.

2019http://theoncologist.alphamedpress.org/

IF: 5.306

摘要：

背景：对于局部进展的胃肠道间质瘤（GIST）

患者进行手术切除的益处临床资料有限。本研究旨在比较局部进展（FP）后晚期GIST患者与标准剂量伊马替尼患者切除加伊马替尼剂量递增或维持（S组）与伊马替尼单独剂量递增（NS组）的临床结果。材料和方法：本次回顾性分析共包括90例接受标准剂量伊马替尼治疗的晚期GIST患者。主要终点是伊马替尼治疗失败（TTF）和总生存率（OS）的时间。结果：与NS组（n=52）相比，S组（n=38）患者原发性肿瘤部位受累率较高，FP时肿瘤负担较低。中位随访时间为31.0个月，S组的TTF和OS明显优于NS组（中位TTF:24.2 vs.6.5个月，P<0.01；中位OS:53.2 vs.35.1个月，P=0.009）。多变量分析显示，S组患者的TTF（危险比[HR]，0.29；P<0.01）和OS（HR，0.47；P=0.01）均较好。即使采用治疗加权调整的逆概率，S组的TTF（HR，0.36；P<0.01）和OS（HR，0.58；P=0.049）也明显更好。结论：我们的研究结果表明，对于晚期GIST患者，标准剂量伊马替尼在FP后的切除术可提供比单独伊马替尼剂量增加更多的益处。

周永建教授

HYUNGWOO教授首次比较局灶性进展（FP）后晚期胃肠道间质瘤（GIST）患者切除加伊马替尼（IM）剂量递增或维持（S组）和IM剂量递增（NS组）与标准剂量IM的临床结果的研究。这些结果表明，在FP可以安全地进行切除术，并且增加了外科切除局部进展肿瘤术，进一步提高了IM标准剂量的临床效益。基于这些结果，HYUNGWOO教授建议在有经验的多学科团队参与患者治疗的前提下，对晚期GIST患者进行FP后切除。

既往认知中，局部进展的Gist并不作为手术治疗的指针，通过HYUNGWOO教授的研究我们了解到，进行局部切除术后加用标准剂量IM治疗延长了患者中位生存期。周知的是局部进展期的胃癌进行姑息性切除后加用靶向治疗、化疗较不进行姑息性切除直接加用化疗、靶向治疗的患者中位生存期较长。因此，HYUNGWOO教授获得的结果也在情理之中。HYUNGWOO教授的研究结果，增加了对GIST局部进展的患者的治疗选择，减轻局部肿瘤负荷加用标准剂量IM改善了患者的预后。然而，对于外科医生的挑战在于如何在术中处理局部进展GIST的肿瘤。局部进展GIST切除术中的带给病人的风险是否在可控制范围，仍然是外科医生的抉择。作为福建省最大的GIST诊疗中心，希望在往后的局部进展期GIST的治疗规范中为各位同到，带来国内的经验及教训。

3. 伊马替尼时代直肠GIST仍频繁复发：一项国际患者登记机构的回顾性分析 ✴✴✴

Frequent rectal gastrointestinal stromal tumor recurrences in the imatinib era: Retrospective analysis of an International Patient Registry

Stuart E, Banerjee S, de la Torre J, et al.

School of Medicine, University of California, San Diego, California

J Surg Oncol. 2019 Jul 11. doi: 10.1002/jso.25621. [Epub ahead of print]

PMID: 31297829

IF: 2.886

摘要：

导言：直肠GIST是一种罕见的肿瘤，约占全部GIST的3%。方法：由Life Raft Group收集1976年6月至2017年11月间注册患者的人口统计学、临床病理学和临床预后数据资料。所有GIST患者均获得组织学诊断。无复发生存期（RFS）采用Kaplan-Meier法和Cox回归进行分析。结果：数据库的1798例患者中局限性直肠GIST有48例（2.7%）。患者多为男性（58.3%）和非西班牙裔白人（58.3%）。诊断时的中位年龄是52岁。大多数患者（77%）在伊马替尼时代（2001年至今）被确诊。超过一半（54.2%）的患者进行了突变检测，所有的异型肿瘤都有KIT突变（外显子9突变占7.7%，外显子11突变占88.5%，外显子13突变占3.8%）。绝大多数可评估患者（26/28；92.9%）具有高风险（NIH修正标准），几乎所有患者（95.8%）都接受伊马替尼治疗。中位随访为8.8年（时间跨度0.3-30.7年），总体RFS为8.0年（95%可信区间为2.9-13.1年）。伊马替尼后时代的32%（12/37）患者出现复发。在多变量模型中，伊马替尼时代的诊断与改良的RFS相关（HR 0.22，95%可信区间0.08-0.62；P=0.004）。结论：我们发现在伊马替尼时代，仍有三分之一的直肠GIST患者发生复发。

空军特色医学中心普通外科

顾国利教授

作者从LRG登记处的数据库中选取了1798例GIST中的48例直肠GIST进行回顾性研究，结果发现：在目前伊马替尼已被广泛应用的时代，居然仍有将近1/3的直肠GIST患者发生了复发。这个结果可能是有点颠覆我们传统认知的。作者分析了导致如此高复发率的原因可能有登记参与偏倚和病人自我报告的真实性影响，另外可能白人的参与度更高而产生偏倚，还有患者发病年龄偏晚、数据库早期患者未进行GIST相关标志物的免疫组化检测而漏诊误诊等因素都可能导致统计的复发率高于社会上的GIST病患群。

反观我国的疾病登记制度和具体实际操作更多是依赖广大的公立医疗机构和医疗主管部门的统一监管，这可能优于依赖病人自我填报的登记系统。我国人口资源丰富，大型医院的病案检索系统健全，即使单中心的回顾性研究可能就可以获得很大数量的直肠GIST患者的临床病理资料等数据。如能多中心联合协作的话，可能更容易获得更大量、更客观的统计数据。这值得我们GIST学者们去努力协作。

4. 在可疑胃肠间质瘤应用中细针穿刺活检（FNB）优于细针穿刺抽吸（FNA）：一项大样本多中心研究 ✴✴✴

Fine-needle biopsy is superior to fine-needle aspiration of suspected gastrointestinal stromal tumors: a large multicenter study

Trindade AJ, Benias PC, Alshelleh M, et al.

Division of Gastroenterology, Long Island Jewish Medical Center, Zucker School of Medicine at Hofstra/Northwell, Northwell Health System, New Hyde Park, New York, United States..

Endosc Int Open. 2019 Jul;7(7):E931-E936.

IF:不详

摘要：

背景及研究目的：既往已有很多新的FNB活检针在胰腺肿块应用的研究。然而，对于可疑胃肠间质瘤病灶中应用的研究还很少。本研究旨在评估一种新的叉式FNB针的诊断率。患者及方法：这是一项多中心回顾性研究，数据来自前瞻性维护的连续患者数据库，比较内镜超声引导下FNA和内镜超声引导下使用叉式FNB的差异。观测结果包括细胞病理学诊断率（获得用于细胞学分析足够组织的能力）、获取足以进行免疫组化分析组织的能力（IHC诊断率）和疾病诊断率（提供明确诊断的能力）。结果：本研究共纳入

高志冬副教授

本研究涉及到了胃肠间质瘤活检方式的问题，FNB和FNA在胰腺肿瘤中应用还是较普遍的。就如文中所述FNB和FNA在胰腺肿瘤的诊断率方面类似，但本文作者考虑胃黏膜下可疑GIST肿物由于肿瘤质地不同，可能FNA和FNB会有诊断率的差异。研究结果也显示FNB比FNA的诊断率高，获得病灶组织量更多。不可否认FNB可能会获得更多组织，不像FNA只是细胞学样本，可以进行包括免疫组化和基因检测等更全面检查，有其很重要的作用。但值得警惕的是，目前大多数GIST指南推荐首选EUS-FNA获得活检标本，这是因为胃肠间质瘤与其他肿瘤不同，其组织质脆有破裂风险，FNB较FNA造成腔内破裂的风险更高。因此目前指南多推荐FNB用于转移病灶的穿刺活检。而本文中主要的研究对象病灶直径小于3cm，对于这类病灶完全可以通过简单切除彻底解决不是一定需要术前活检。冒着破裂风险（尽管风险不高）而提高诊断率实在值得商榷的。笔者认同FNB较FNA会增加组织量，从而提高诊断率的结果，但对于可切除小GIST采取FNB貌似有些扩大适应症和过度医疗。

5. 舒尼替尼在成人胃肠道间质瘤和转移性肾癌的治疗药物监测：综述 ✴✴

Therapeutic Drug Monitoring of Sunitinib In Gastrointestinal Stromal Tumors and Metastatic Renal Carcinoma in Adults - A Review

Regina Demlová , Miroslav Turjap , Jan Juřica , et al.

Masaryk University, Kamenice 753/5, 625 00 Brno, A17, Czech Republic Therapeutic Drug Monitoring 2019 doi: 10.1097/FTD.0000000000000663

摘要：

背景：舒尼替尼是一种酪氨酸激酶的多靶点抑制剂，它是进展期和转移性肾癌的标准治疗方式，也是晚期、不可切除和转移性胃肠道间质瘤的二线治疗方案。然而，固定剂量的舒尼替尼并未为所有患者带来一致的疗效，许多患者出现不良反应和治疗毒性。导致个体间疗效和毒性差异的原因之一是药物的吸收和代谢存在较大差异。目的：这篇综述旨在总结所有舒尼替尼适应证下的临床治疗证据，并阐明对舒尼替尼及其代谢物N-desethylsunitinib进行适当而严格的药物监测的必要性。方法：作者在PubMed数据库中检索文献，检索词为“sunitinib”和“therapeutic drug monitoring（治疗药物浓度监测）”或“TDM”或“plasma levels”或“concentration”或“exposure”。该检索获得520篇文章，其中447篇因和本综述内容相关性不强而剔除，余下73篇文章及现有临床指南一并纳入分析。结果和讨论：有足够的证据表明，舒尼替尼在GIST和转移性肾癌的应用中存在浓度-疗效和浓度-毒性的相关性。为获得最佳治疗疗效，舒尼替尼+N-desethylsunitinib的谷浓度应在50-100ng/ml。为了避免毒性反应，总谷浓度不应超过100 ng/ml。根据当前的研究证据，选择性对某些患者进行治疗药物浓度监测指导下的用药调整能够提供更好的疗效，同时预防降低舒尼替尼的毒性。

伍小军教授、肖斌毅博士

这是一篇关于舒尼替尼药物浓度监测的综述，论证了药物浓度指导下的个体化剂量方案能够提高治疗效果，减少不良反应。舒尼替尼已被批准用于多个肿瘤，包括肾癌，GIST，胰腺NET等，均推荐50mg qd的 4/2方案，即使认为2/1方案或连续37.5mg qd方案能减少舒尼替尼的毒性，但都只是统一剂量而非基于患者特征的个体化剂量，并且疗效确实也值得商榷。本篇综述中，作者从舒尼替尼的药代动力学和患者肝功能等多个角度，分析了血中舒尼替尼浓度的影响因素，强调动态监测药物浓度的必要性。同时，基于现有的文献证据，作者认为保持血中舒尼替尼谷浓度在50 ng/ml以上能够获得最佳治疗效果，且为了降低药物毒性谷浓度不应超过100 ng/ml。本文引用广泛，论证充分，对舒尼替尼在GIST中的精准治疗有指导价值。

6. GIST对PI3K抑制剂的耐药机制：通过组学方法发现潜在的药物靶点 ✴✴

Mechanisms of resistance to a PI3K inhibitor ingastrointestinal stromal tumors: an omic approach to identify novel druggable targets

Ravegnini G, Sammarini G, Moran S, et al.

Department of Pharmacy and Biotechnology, University of Bologna, Bologna, Italy.

Cancer Manag Res. 2019 Jul 5;11:6229-6244. doi: 10.2147/CMAR.S189661. eCollection 2019.

IF: 2.2

摘要：

PI3K是KIT和PDGFR的下游信号传导通路，已有临床研究（NCT01735968）应用PI3K抑制剂（BYL719），针对一线，二线治疗失败的GIST患者进行了IB期的临床研究，其治疗思路不同于现有的GIST靶向药物多针对KIT，认为其可能为多线治疗失败的GIST提供一种新的治疗策略。本文作者培育了对PI3K抑制剂（BYL719）耐药的GIST细胞株，应用基因组学和转录组学的方法研究GIST细胞如何从对BYL719药物敏感细胞演变为耐药细胞。发现H19和PSTA1在GIST细胞对PI3K抑制剂耐药中扮演重要角色，有可作为未来治疗GIST新药研发的靶点。

周烨教授

相对于其他恶性肿瘤，可能GIST是相对“简单”的肿瘤，发病机理以KIT和PDGFRA的突变为主，伊马替尼的出现给患者和肿瘤医师都带来了希望。但是肿瘤细胞的顽强性和智慧性也超出了我们的想象，其在和药物之间的博弈中，为了在人体内逃逸药物对它的追杀，通过改变其周围的微环境或者改变自身来适应周围的环境。肿瘤细胞在不同的药物环境中所发生的耐药机制可能是不同的，所以在未来的新药研发中，在把药物推广于临床同时，就需要未雨绸缪，同步在体外和动物模型中研究肿瘤细胞对新药的耐药机制，为后续的药物开发打下基础。

7. 用生物化学方法抑制GIST细胞中DOG1/TMEM16A可取得抑瘤效果 ✴✴

Biochemical Inhibition of DOG1/TMEM16A Achieves Antitumoral Effects in Human Gastrointestinal Stromal Tumor Cells In Vitro

ROBIN FRÖBOM, FELIX SELLBERG, CHENG XU, et al.

Department of Molecular Medicine and Surgery, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden

ANTICANCER RESEARCH 39: 3433-3442 (2019) doi:10.21873/anticanres.13489

IF:1.935

摘要：

DOG1是GIST重要的诊断marker，属于钙激活的氯离子通道一员，该研究作者运用两种氯电流抑制剂CaCCinh-A01和T16inh-A01探索其对GIST细胞的影响。发现两种抑制剂均可抑制细胞的活性，且CaCCinh-A01能降低氯电流、诱导细胞发生G1期阻滞、引发细胞凋亡、降低克隆形成能力，但T16inh-A01对细胞无上述影响。上述结果间接说明，抑制GIST中DOG1具有抑瘤作用，或许会成为GIST治疗靶点。

高静研究员

该文章比较粗浅，可读性不是很高。众所周知，GIST中超过95%患者表达DOG1，DOG1是GIST诊断的明确marker，但其是否能成为潜在治疗靶点，就目前业内的认识来讲很难。基于该文章结果下如此结论，笔者认为为时尚早，CaCCinh-A01是钙激活氯离子通道的抑制剂，并非特异性抑制DOG1，该抑制剂真正对DOG1产生的影响尚需深入证实。

未点评文献列表

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Discovery of 2-(4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(4-((6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy)phenyl)acetamide (CHMFL-KIT-64) as a Novel Orally Available Potent Inhibitor against Broad-Spectrum Mutants of c-KIT Kinase for Gastrointestinal Stromal Tumors.

Wu Y, Wang B , Liu J,et al.

High Magnetic Field Laboratory, Key Laboratory of High Magnetic Field and Ion Beam Physical Biology, Hefei Institutes of Physical Science , Chinese Academy of Sciences , Hefei , Anhui 230031 , China.

Medicine (Baltimore). 2019 Jul;98(29):e16377. doi: 10.1097/MD.0000000000016377.

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Neonatal Gastrointestinal Stromal Tumor of the Sigmoid Colon: A Case Report and Review of Literature.

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