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1480年7月28日奧斯曼海軍的128艘戰船，兩萬大軍在那不勒斯王國的奧特朗托附近登陸。起初，當地駐軍認為只是一隻小部隊的偷襲行為，並準備驅逐奧斯曼人。但是此後越來越多的奧斯曼軍隊登陸，擊退了當地駐軍。
那不勒斯王國 奧特朗托
7月29日駐軍和市民退回城堡據守。大維齊爾艾哈邁德帕夏派出使者，要求奧特朗托投降，並且改宗伊斯蘭教，但是被守軍拒絕。於是在船運的火炮抵達之後，奧斯曼大軍正式開始攻擊城堡。
由於駐軍太少，無法保衛城牆，那不勒斯士兵們撤退回內城。8月11日，奧斯曼軍隊徹底佔領此地。艾哈邁德帕夏圍捕了所有的男性公民，大主教斯特凡諾和其他人被打死在大教堂，而主教斯蒂芬和警備司令被活活腰斬。8月12日，800那不勒斯公民因拒絕皈依伊斯蘭教被送往密涅瓦山斬殺，他們之後被稱為奧特朗托的烈士。
1480年8月15日，奧斯曼帝國70艘船的船隊襲擊了維斯特，在1480年10月，意大利南部沿海城市萊切，塔蘭託和布林迪西遭到襲擊。
但是由於缺乏食物，艾哈邁德帕夏撤回了大多數軍隊回到了阿爾巴尼亞休整，只留下800名步兵和500名騎兵留守奧特朗托。
在攻打那不勒斯王國的同時，奧斯曼軍隊也在圍國地中海東部的羅得島醫院騎士團。羅得島是奧斯曼南方海域僅存的十字軍據點中最危險的一個，他們盤踞在君士坦丁堡到埃及的海路要道的戰略位置上，就給了穆罕默德二世征服它的充分理由。
穆罕默德二世正在籌劃由陸路攻擊埃及的馬穆魯克王朝，而剷除羅得島騎士團是由海路夾擊埃及和敘利亞的先決條件，而騎士團也早已預料到會被圍攻，加強了全島防禦工事。
羅德島要塞
拜占庭帝國末代皇帝君士坦丁十一世的侄子梅希赫帕夏帶領奧斯曼軍隊進攻羅德島，他在十歲時被奧斯曼帝國收養。考慮到君士坦丁十一世死的時候沒有子女，假使奧斯曼沒有佔領君士坦丁堡的話，他極有可能會是新的拜占庭皇帝，但如今他是奧斯曼帝國第四維齊爾。
梅希赫帕夏於5月23日到達與羅得島遙遙相望的馬爾馬里斯港，接著率領從君士坦丁堡走陸路行軍而來的6萬上兵乘船跨海登島，紮營於可俯瞰城鎮處。
在兩次進攻失敗後，奧斯曼的大炮開始轟炸城堡，工兵也在挖掘戰壕，守城者仍持續抵抗，並拒絕梅希赫帕夏的和談條件。7月28日，奧斯曼人的又一輪攻擊再度失敗，圍攻部隊大量死傷，退下陣來。
到8月中旬，那不勒斯國王費迪南一世派遣的兩艘船到達了羅得島，並帶來了教皇的保證。梅希赫帕夏因此讓部隊登船，駛回了君士坦丁堡。
穆罕默德二世的身體越來越差了。早在30歲時他就因為暴躁易怒等精神上的原因，喜歡暴飲暴食來緩解壓力。理所當然地，他開始變的非常肥胖，之後又得了非常嚴重的關節炎。他還沉迷於肉體的快樂，向年輕女奴和男孩發洩，最後又被痛風和腹痛折磨的死去活來。
之前的穆罕默德二世蘇丹要求威尼斯選派一位最好的畫家去君士坦丁堡，意大利畫家真蒂萊·貝利尼為蘇丹創作了很多精美的宗教壁畫。蘇丹也在意大利人聚居的加拉太為他建造了豪宅。但同時，他自己身上已經長出了一個大腫瘤，身體越來越虛弱，甚至無法走出宮廷。
意大利畫家真蒂萊·貝利尼
1480年，為了報答已經病入膏肓的恩主，貝利尼為蘇丹畫了一幅筆法細膩的半身側面肖像。畫面上方是一座金色拱頂，頂端放置皇冠，畫面下側窗臺上搭著一塊飾有華貴珠寶的掛毯，正中央是身著深紅罩袍，頭裹白色頭巾的穆罕默德二世，但他的臉上有著輕易就能察覺的疲憊、不安和憔悴。
貝利尼所畫的征服者 穆罕默德二世
1481年4月30日，穆罕默德二世穿越博斯普魯斯海峽，向亞洲進軍。5月3日，致命的疼痛襲來，蘇丹幾乎要昏迷過去。他的私人醫生束手無策，幾個小時後，他死於痛風併發症，終年49歲。威尼斯人指責是他的兒子巴耶濟德派御醫毒死了他。
1481年奧斯曼疆域
“雄鷹已死！”威尼斯共和國信使把這個消息傳遍了歐洲。這個讓威尼斯總督夜不能寐的人終於死了。蘇丹駕崩，遠征意大利的軍隊也在之後撤退回國，奧斯曼對意大利的威脅結束了。
而穆罕默德二世蘇丹沒有留下繼承人，此時最重要的事情選出新蘇丹，穆罕默德二世沒有指認繼承人，因為他剛剛正式承認了兄弟相殘的法律，而他有三個兒子，他最喜歡的二兒子穆斯塔法已經去世了，所以只剩下阿馬西亞總督巴耶濟德王子和卡拉曼總督傑姆王子。
穆罕默德二世本來對他的第三個兒子傑姆的出生非常不滿意，因為他認為很多兒子是危險的，他們只會破壞帝國的穩定，另外傑姆天生殘疾的斜眼，蘇丹甚至把他踢出了搖籃，但很快蘇丹又抱著負罪感把傑姆抱起，並在之後開始疼愛這個小兒子，讓他到卡拉曼省無憂無慮的成長，渡過一個奧斯曼王子可以享受的最美好的生活。
傑姆王子
此時兩位王子誰能先回到君士坦丁堡，就能繼承蘇丹之位。大維齊爾卡拉曼勒·穆罕默德帕夏遣使去告訴兩個王子他們父親去世的消息。但卡拉曼更靠近首都，傑姆有機會在他哥哥之前返回首都，為了避免走露風聲，使用香燭掩蓋了穆罕默德二世遺體的屍臭。
法提赫清真寺中的穆罕默德二世棺木
然而，支持巴耶濟德的蘇丹親兵耶尼切裡軍團也獲知了蘇丹去世的消息，由於他們懷疑卡拉曼勒·穆罕默德是傑姆派系的，所以5月4日發動叛亂殺死了卡拉曼勒·穆罕默德。
前大維齊爾伊沙克帕夏則擁立了巴耶濟德王子的兒子，11歲的科爾庫德王子監國，直到巴耶濟德二世回到君士坦丁堡，另外一位軍官希南帕夏則攔下了向傑姆王子送信的信使。
5月22日，巴耶濟德抵達君士坦丁堡，繼任為巴耶濟德二世蘇丹。傑姆王子則剛剛趕到布爾薩，聽聞哥哥繼位之後，他不甘心失敗，於是建議和巴耶濟德平分帝國，西方歸巴耶濟德二世，而東方由他統治。
巴耶濟德二世拒絕了這個建議，宣佈“統治者之間沒有親屬關係”。傑姆王子軍中有很多前卡拉曼貝伊國的士兵和對奧斯曼帝國深惡痛絕的突厥遊牧民，於是巴耶濟德二世命令曾經擊敗他們的艾哈邁德帕夏領軍去擊敗傑姆。6月20日他被艾哈邁德帕夏擊敗，逃亡到了拉瑪贊貝伊國，隨後又到了馬穆魯克王朝的首都開羅。
巴耶濟德二世蘇丹
在開羅，傑姆接到了巴耶濟德的一封信，願提供傑姆一百萬阿克切銀幣，條件是他放棄爭奪王位。傑姆拒絕了這項建議，並前往了麥加朝聖，祈求真主讓自己勝利，在之後他遇到了前卡拉曼的王子卡西姆，他希望和傑姆組成同盟，事成之後傑姆當蘇丹，他重建卡拉曼貝伊國。
1482年，在馬穆魯克王朝的支持下，卡西姆成功煽動了大量卡拉曼人起義，但是隨後被艾哈邁德帕夏鎮壓。但是艾哈邁德帕夏的猶豫了，因為他不願意讓自己的手染上奧斯曼皇族之血。傑姆再一次成功逃離，艾哈邁德帕夏被捕入獄，並於1482年11月8日在阿德里安堡被巴耶濟德二世處死。
傑姆最後從羅德島逃到了法國、最後被關押在羅馬。為了讓教皇組織一支十字軍幫他打回君士坦丁堡，他甚至許諾奧斯曼帝國改宗天主教。
羅馬教皇英諾森八世
最後，羅馬教皇英諾森把傑姆關了起來，巴耶濟德二世為此付出的代價是剌殺基督的朗基努斯，一百個摩爾人奴隸，以及每年向英諾森進貢45000個杜卡特金幣。
殺死耶穌的隆基努斯之槍
卡西姆王子也終於接受了現實，宣佈投降，放棄卡拉曼的一切權利。作為回報，巴耶濟德二世任命他為厄切爾總督。至此，卡西姆被吸納進了奧斯曼帝國的統治系統，他於1493年去世，卡拉曼徹底滅亡。
傑姆王子於1495年2月25日去世，蘇丹巴耶濟德二世宣佈全國哀悼三天，並把他運回布爾薩安葬。
[1] 卡羅琳·芬克爾. 奧斯曼帝國 1299—1923
[2] 斯坦福·肖. 奧斯曼帝國
[3] 帕特里克. 貝爾福. 奧斯曼帝國六百年
[4] The Cambridge History of Turkey . Kate Fleet
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