對於微衛星穩定（MSS）腸癌的治療，一直是難以破解的困局。而根據發表於《臨床腫瘤學雜誌》上的1b期REGONIVO臨床試驗（EPOC1603）的研究結果，PD-1抑制劑nivolumab（納武單抗，Opdivo）和多激酶抑制劑regorafenib（瑞格菲尼，Stivarga）的組合療法在MSS胃癌和結直腸癌患者中顯示出有希望的抗腫瘤活性和耐受性。
在50位可評估患者中，客觀緩解率（ORR）為40％，其中胃癌患者ORR為44％，無進展生存期（PFS）為5.6個月；結直腸癌患者ORR為36％，無進展生存期為7.9個月。在進行分析時，20名應答者中有13名仍在持續應答，所有50例患者的疾病控制率為86％。
該研究共入組了50例患者，其中25例胃癌，25例結直腸癌，除1例結直腸癌為微衛星高不穩定性（MSI-H），其他所有患者均為MSS型。所有患者都已接受過標準治療，既往接受治療方案的中位數為3（範圍：2-8）。
劑量爬坡階段瑞戈非尼+納武單抗治療評估最大耐受劑量(MTD)，隊列擴展階段以進一步確定安全性和療效。瑞戈非尼以80 mg、120mg、160 mg的劑量每天一次給藥，持續21天，休息7天，並且每2週一次以3 mg / kg的劑量給予納武單抗。160 mg瑞格菲尼的劑量引起3種劑量限制性毒性（DLT）：3級結腸穿孔、斑丘疹和蛋白尿。
沒有報道使用劑量80 mg和120 mg的DLT。然而，由於常見的斑丘疹皮疹，在該試驗的劑量增加部分中，瑞戈非尼的劑量從120 mg減少至80 mg。研究人員得出結論，80mg是用於進一步研究的最佳劑量。
納武單抗聯合瑞格菲尼治療的總客觀緩解率（ORR）為40％，發生在20例患者身上，其中11例胃癌，而9例結直腸癌。11例均為MSS 胃癌，8例為MSS腸癌，1例為MSI-H 腸癌。
80 mg 瑞格菲尼劑量的ORR為45.5％，而120 mg劑量的ORR為36％。研究結果表明，瑞戈非尼80 mg聯合納武單抗安全性可控，在MSS 胃癌和結直腸癌患者中具有令人鼓舞的抗腫瘤活性。
結直腸癌患者的1年無進展生存率為41.8％，胃癌患者為22.4％。腸癌組未達到中位總生存期（OS），而胃癌組為12.3個月，一年總生存率分別為68％和55.3％。
瞭解強強聯合背後的抗腫瘤機理
瑞格菲尼是一種口服多激酶抑制劑，能夠有效阻斷參與腫瘤血管生成（VEGFR-1、2、3，TIE2）、腫瘤發生（KIT、RET、RAF-1、BRAF）、腫瘤轉移（VEGFR3、PDGFR、FGFR）、腫瘤免疫（CSF1R）的多個蛋白激酶。截至目前，瑞格菲尼已經獲批用於治療轉移性結直腸癌（mCRC）、轉移性胃腸道間質瘤（GIST）以及二線治療肝細胞癌（HCC）。
納武單抗是PD-1單克隆抗體，屬於腫瘤免疫療法，這是當前備受矚目的一類腫瘤免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統抵禦癌症，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，已經獲批於十幾種實體瘤的治療，包括結直腸癌。
免疫抑制細胞，如調節性T細胞或腫瘤相關巨噬細胞可能與免疫治療耐藥相關。瑞戈非尼是血管生成和致癌激酶的有效抑制劑，能減少腫瘤模型中的巨噬細胞。小鼠模型中，瑞戈非尼聯合納武單抗顯示出顯著的抑制腫瘤生長作用，優於二者單獨治療。
小結
MSS型胃癌和結直腸癌是治療預後較差的一種類型，而免疫聯合抗血管靶向藥物成功逆轉生存期，使冷腫瘤變為熱腫瘤。基於這一研究結果，支持後續進一步在更大人群中探索這一聯合方案的療效和安全性，證明瑞戈非尼能夠逆轉PD-1單抗的耐藥，這對於經過多種治療無效的MSS型患者，真的是一個巨大的福音。
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