天京事變，太平天國領導集團的公開分裂，給革命事業帶來無可挽回的損失。那時，朝中無人，軍中無將，太平天國出現了空前嚴重的危機。事變前，東王楊秀清掌握軍政實權，是一箇中心人物。北、翼、燕、豫諸王也是太平天國的最高領袖，核心人物。
事變後，高層領導全部喪失，使太平天國頓失棟樑之才。經過火併與屠殺，東、北、翼等王府所屬中級文武官員也損失殆盡。石達開出走後，軍政大權完全落到了安、福二王手中。此二人愚鈍不識大體，不諳軍政，只會貪賄枉法。沒過多久，由於合朝文武的一致反對，洪秀全只得削去他們的王爵。罷去安、福二王，洪秀全又把蒙得恩提拔起來，加以重用，封為正掌率，總理國事。這時朝中已無王爵。
按當時官制，正掌率為二千歲，與王相等，是當時最高官階。蒙得恩受此殊封，得此高位，並不是由於他對革命有功，或才智出眾，而是由於他善於逢迎，唯唯諾諾。洪仁發、洪仁達雖退出政務，卻在幕後操縱。蒙得恩怕獲罪於天王，對洪仁發、洪仁達只得曲意順從，因此引起人們普遍的不滿。自石達開出走大約一年左右的時間裡，太平天國始終未能形成一個領導核心，中央政府的工作一片混亂。太平天國內部極為渙散政事不一，各有一心”(《李秀成自述》)。前期那種指揮統一、令出如山的團結戰鬥的情況不見了。天京事變，使廣大群眾對太平天國革命事業產生了憂慮，對洪秀全所宣傳的理論產生了懷疑。
經過韋昌輝的大屠殺與石達開的率軍出走，太平天國元氣大傷，軍隊人數銳減，戰鬥力也大為削弱。天京事變後，太平天國在軍事上嚴重失利，戰爭形勢急轉直下。在東線，敵人在天京事變期間得到了喘息。清政府以和春為欽差大臣，張國樑為幫辦大臣，重建江南大營；以德興阿為欽差大臣，重建江北大營。由於當時太平軍在東線的兵力空虛，清軍步步進逼，句容、溧水、淳化等地相繼陷於敵手。至1857年底，鎮江、瓜洲也相繼被攻佔，天京東面屏蔽盡失。1858年初，江南大營已迫近天京近郊，挖掘長壌，修築高壘，與江北大營遙相呼應，再度圍困天京。在西線，軍事形勢更加惡化。
武昌自從石達開於1856年10月調兵討伐韋昌輝後，更加勢單力孤。而官文、胡林翼等卻乘勢加緊圍攻。太平軍駐武昌守將韋俊堅守到年底，糧盡援絕，被迫撤出。此後，西線軍事形勢急劇惡化。至1858年5月，天京上游三大據點僅剩安慶一處，且危在旦夕。
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