4 月 16 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，分別關注：嬰兒腸道病毒組，次級膽汁酸，腸腦軸，胃食管反流，腸肝軸，NAFLD，糖異生，微生物源追蹤。
Nature：嬰兒腸道病毒組定植分兩步，母乳餵養保護作用顯著
Nature——[43.07]
① 嬰兒腸道病毒組的定植和組裝可分為2個階段；② 胎糞和早期糞便樣本中基本不存在病毒樣顆粒（VLP），但1月齡時每克糞便中的VLP數量增長至10億（與成人接近），主要是早期定植的“先鋒”細菌所誘導的原噬菌體（即細菌自帶的溫和噬菌體）；③ 至4月齡時，嬰兒腸道中具有感染性的病毒開始增多，該階段的病毒和噬菌體組成主要受餵養方式影響，母乳餵養對多種病毒有明顯的抑制作用，並能增加雙歧桿菌屬和乳桿菌屬的溫和噬菌體。
【主編評語】
建立正常的腸道菌群對於嬰兒的健康發育有重要意義，目前相關研究大多聚焦腸道細菌，人們對嬰兒腸道病毒組還所知有限。Nature發表的一項最新研究，分析了20名嬰兒出生、1月齡和4月齡時的糞便病毒組及其影響因素，並在另外2個超過百人的嬰兒隊列中進行驗證。該研究發現，嬰兒腸道病毒組的定植可分為2個階段：早期以先鋒細菌誘導的溫和噬菌體為主，之後逐漸出現可感染人體細胞的病毒，而這些病毒在母乳餵養的嬰兒中明顯較少。這項研究不僅揭示了生命早期腸道病毒組的發展規律，也為母乳餵養的積極作用提供了新的見解。（@mildbreeze）
【原文信息】
The stepwise assembly of the neonatal virome is modulated by breastfeeding
2020-04-15, doi: 10.1038/s41586-020-2192-1
Nature：菌群產生的特定次級膽汁酸，能增加腸道Treg
Nature——[43.07]
① 次級膽汁酸3β-羥基-脫氧膽酸（isoDCA）可作用於樹突狀細胞（DC），抑制其免疫刺激作用，促進誘導外周調節性T細胞（pTreg）；② 敲除DC中的核受體FXR能增強其誘導Treg的能力，這些DC與isoDCA處理的DC有相似的基因表達譜（增強抗炎作用），提示isoDCA可拮抗FXR介導的轉錄調控；③ 構建參與產生isoDCA的工程擬桿菌菌株，與閃爍梭菌組成將膽酸轉化為isoDCA的最小菌群定植於小鼠中，能以依賴於Foxp3增強子CNS1的方式增加結腸RORγt+Treg。
【主編評語】
調節性T細胞（Treg）在維持腸道穩態中有重要作用，其分化受腸道菌群產物的影響。幾個月前Nature曾發表研究表明菌群的膽汁酸代謝物可調控結腸Treg（查看文章）。在最新一期Nature上發表的另一項研究，則鑑定出兩種新的次級膽汁酸（ω-MCA和isoDCA）在體外能有效誘導Treg分化，其中isoDCA在腸內含量較高。進一步研究表明，isoDCA通過與樹突狀細胞中的法尼醇X受體（FXR）互作，來增強其誘導Treg的作用，並通過構建工程菌和菌群定植實驗，在小鼠中證實產isoDCA的菌群能促進結腸中的外周Treg生成。（@mildbreeze）
【原文信息】
Bacterial metabolism of bile acids promotes generation of peripheral regulatory T cells
2020-04-15, doi: 10.1038/s41586-020-2193-0
Nature：喜歡吃糖？關鍵腸-腦軸神經迴路被鎖定
Nature——[43.07]
① 與人工甜味劑相比，小鼠更偏好含葡萄糖（或其類似物）的飲水，這是因為糖分子（而非甜味劑）能活化腦幹孤束尾核（cNST）中的神經元；② 這種作用由腸-腦軸神經迴路介導，向小鼠腸道中直接注入葡萄糖，可作用於腸道內的糖轉運蛋白/感受器SGLT1，再經迷走神經節神經元，將糖信號傳至大腦；③ 沉默該神經迴路可抑制小鼠發展出對糖的行為偏好，而人為活化該回路可使小鼠建立新的行為偏好。
【主編評語】
喜歡吃糖是人和其它動物共同的天性。動物研究表明，對糖的偏好並不需要感知甜味的受體，提示這種偏好的背後還有其他神經機制。Nature發表的一項最新小鼠研究揭示了產生糖偏好的關鍵腸-腦軸神經途徑，發現腸道中的糖可通過迷走神經節中的神經元，向腦幹中的神經發送信號，從而驅動對糖的偏好。這些發現或有助於研發治療“糖上癮”的干預方法，從而減少過量吃糖引發的慢性疾病。（@mildbreeze）
【原文信息】
The gut–brain axis mediates sugar preference
2020-04-15, doi: 10.1038/s41586-020-2199-7
Lancet子刊：全球胃食管反流病的疾病負擔
Lancet Gastroenterology & Hepatology——[12.856]
① 對2017年195個國家和地區胃食管反流病負擔研究進行系統分析；② 年齡標準化後的患病率最高的區域包括：美國、意大利、希臘、新西蘭、拉美及加勒比地區的幾個國家、北非和中東及東歐，>1.1萬例/10萬人；③ 患病率最低的區域包括：亞太高收入地區、東亞、冰島、法國、丹麥和瑞士，<7000>
【主編評語】
Lancet Gastroenterology & Hepatology上發表的一項最新研究，對2017年195個國家與地區的胃食管反流病疾病負擔進行分析，對比了不同區域的患病率情況，同時發現，2017年的全齡患病率相比於1990年增長了18.1%，且健康壽命損失年（YLD）增加了67.1%。結果提示，隨著老齡化和人口增長，胃食管反流病的疾病負擔逐漸增加。（@szx）
【原文信息】
The global, regional, and national burden of gastro-oesophageal reflux disease in 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017
2020-03-13, doi: 10.1016/S2468-1253(19)30408-X
多器官微生理模擬體系統（MPS）助力腸-肝軸研究
Cell Systems——[8.64]
① 開發了一種能夠模擬人腸-肝軸及適應性免疫系統的多器官微生理模擬體系統（MPS），用於研究潰瘍性結腸炎（UC）中菌群代謝-肝臟-免疫的互作；② SCFA對IBD相關炎症應答的調節取決於CD4+T細胞環境；③ 穩態下UC腸道菌群可直接誘導Th17和Treg向Th1/2轉化；④ SCFA促進UC中代謝通路的激活，例如糖酵解、酮體及脂質合成，抑制先天免疫系統激活；⑤ 而在T細胞介導的急性炎症中，SCFA則通過代謝重編程，近一步惡化T細胞炎症，導致腸屏障損壞及肝損傷。
【主編評語】
發表在《Cell Systems》上的文章。研究開發了一種能夠模擬人腸-肝軸及適應性免疫系統的多器官微生理模擬體系統（MPS），用於探究潰瘍性結腸炎（UC）中菌群代謝-肝臟-免疫的互作機制。研究結果顯示，菌群及其代謝產物短鏈脂肪酸（SCFAs)刺激機體代謝，降低炎症反應；同時又惡化T細胞炎症，導致腸屏障損壞及肝損傷。這種”雙刃劍“效應表明人體生理組學技術與免疫系統相結合研究機體代謝的必要性。（@兵兵）
【原文信息】
Gut-Liver Physiomimetics Reveal Paradoxical Modulation of IBD-Related Inflammation by Short-Chain Fatty Acids
2020-03-18, doi: 10.1016/j.cels.2020.02.008
JAMA：一文讀懂非酒精性脂肪性肝炎的臨床現狀（綜述）
JAMA——[51.273]
① 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）影響3%-6%的美國人口，約20%的患者進展為肝硬化，死亡率上升，全因和肝特異性死亡率分別為25.56和11.75/千人年；② 多數NASH患者無特異性症狀，肥胖、血脂異常、2型糖尿病和代謝綜合徵患者患病風險更高；③ 肝活檢是唯一公認的診斷NASH的方法，超聲和CT等非侵入性檢查以及評分系統僅用於NAFLD和NASH的篩查和評估；④ 目前尚無任何NASH特異性療法被批准，主要治療手段是以減肥為目標的生活方式改善以及減肥手術。
【主編評語】
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的亞型，臨床症狀不明顯，隨疾病進展可能發展為肝硬化、終末期肝病，最終需要肝移植。該亞型在疾病進展過程中具有重要意義，然而目前在臨床中對NASH的認識仍十分侷限。JAMA近期發表綜述，對NASH的流行病學、臨床表現、診斷和治療進行回顧探討。文章強調NASH的早期識別和針對性治療是改善患者預後的必要條件，可通過指導患者改善生活方式、利用飲食和運動來減輕體重，並根據患者肥胖症和代謝性疾病的情況推薦減肥手術。目前對於NASH治療方法的研究較為廣泛，也有多項藥物臨床試驗正在進行，但迄今為止仍然沒有特別有效的療法，聯合治療和個體化療法可能是未來治療NASH的主要策略。（@mildbreeze）
【原文信息】
Nonalcoholic Steatohepatitis A Review
2020-03-24, doi: 10.1001/jama.2020.2298
腸道糖異生或有助於預防NAFLD
Gut——[17.943]
① 使用腸道特異性敲除/過表達葡萄糖-6-磷酸酶基因的兩種小鼠，研究腸道糖異生（IGN）對肝代謝的影響；② 增加IGN可防止高熱量飲食誘導的小鼠肥胖和高血糖，抑制肝臟脂肪變性進展和NAFLD發生；③ 該保護作用與肝臟中的脂肪從頭合成、脂質輸入、炎症和纖維化水平的降低以及特定自主神經分佈增加有關；④ 抑制IGN則使小鼠在標準澱粉飲食下呈現出與脂肪生成途徑激活相關的肝臟甘油三酯蓄積，通過門靜脈輸注葡萄糖模擬IGN可糾正該現象。
【主編評語】
肥胖相關的肝臟脂肪變性是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的早期變化，最終可能導致肝硬化甚至肝癌。此前研究顯示，腸道糖異生（IGN）可調節葡萄糖代謝和維持能量穩態，通過啟動腸-腦神經信號調節外周代謝，一定程度上介導胃旁路手術、高蛋白和高纖維飲食等營養干預對糖代謝穩態的改善作用。Gut近期發表了一項小鼠研究，發現IGN有預防肝臟脂肪變性和最終發展為NAFLD的作用，且這種作用不依賴於外源性營養干預，為對抗肥胖引起的肝臟疾病和研究基於IGN的新型治療方法奠定基礎。（@mildbreeze）
【原文信息】
Intestinal gluconeogenesis prevents obesity-linked liver steatosis and non-alcoholic fatty liver disease
2020-03-23, doi: 10.1136/gutjnl-2019-319745
國內團隊：神經保護劑P7C3‐A20緩解NAFLD的分子和菌群機制
British Journal of Pharmacology——[6.583]
① 口服P7C3‐A20兩週，小鼠的淨增體重、脂肪降低，能量消耗增加，脂質氧化、肝臟炎症受限制，細胞壞死減少，胰島素抗性、肝臟纖維化和損傷得到緩解；② P7C3‐A20通過LKB1和AMPK激活FGF21和FGF1，進而導致CRTC2的核轉位減少；③ AMPKα2 敲除小鼠中， P7C3‐A20消除高脂膳食帶來的代謝異常、脂肪積累及血漿FGF21和FGF1；④ P7C3‐A20增加腸道菌群的多樣性，AKK菌、乳桿菌和普雷沃氏菌丰度增加，腸桿菌科、腸出血性大腸桿菌和副桿菌丰度降低。
【主編評語】
研究來源於上海第二軍醫大學/海軍醫科大學王培和繆朝玉團隊。高脂膳食誘導的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患病小鼠每天口服20 mg/kgP7C3‐A20，兩週後，小鼠的NAFLD相關症狀明顯緩解。其相關的機制為：P7C3‐A20通過肝臟激酶（LKB1）和AMP依賴的蛋白激酶（AMPK）刺激成纖維細胞生長因子21（FGF21）和FGF1，進而帶來CREB調節轉錄輔激活子2（CRTC2）的核轉位減少。同時，P7C3‐A20干預下，小鼠的腸道菌群丰度增加，使其更趨向於健康狀態。（@兵兵）
【原文信息】
P7C3‐A20, a neuroprotective agent, alleviates fatty liver by inducing FGF21/FGF1 in a LKB1/AMPK/CRTC2‐dependent manner and shaping gut microbiota
2020-02-09, doi: 10.1111/bph.15008
我國28城水源中微生物汙染源的宿主特異性標記物解析
Water Research——[7.913]
① 在我國大面積開展了宿主特異性標記物的適用性研究；② 源指示微生物的丰度顯著影響了生物標記的靈敏度和濃度水平；③ 標記物產生的假陽性交叉反應與共居關係、飲食方式和生理學特性有關；④ 在開展微生物汙染源解析研究時應採用多個標記物組合的方式以獲取準確的汙染源信息；⑤ 建立了新的分類方法有效識別了假陽性交叉反應的干擾程度，非目標宿主樣本中特異性生物標記無交叉和弱交叉反應類別佔比77.9%。
【主編評語】
儘管之前人們已開發出了較多的宿主特異性標記物應用於水體微生物汙染源的解析。但是，往往因缺乏標記物的靈敏度、特異性及其在目標/非目標宿主中濃度分佈等基本信息，導致在有效選取具有地區適用性的標記物方面困難重重。本研究通過在我國28個城市內開展的標記物適用性研究，識別了廣泛適用於我國的15個特異性標記物，並闡明瞭各標記物在目標和非目標宿主中表達水平的差異及成因。同時探討了標記物與非目標宿主產生假陽性交叉反應的機理，並建立了一種新的分類幫助研究人員識別假陽性反應對標記物的干擾程度，有效降低假陽性反應對源解析結果的影響。（@劉永鑫-中科院遺傳發育所-宏基因組）
【原文信息】
Performance of host-associated genetic markers for microbial source tracking in China
2020-03-02, doi: 10.1016/j.watres.2020.115670
感謝本期日報的創作者：mildbreeze，this little piggy，宇宙最酷Vera，遲卉，愛的抉擇，兵兵，劉永鑫-中科院遺傳發育所-宏基因組
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