不明原因咳嗽和難治性咳嗽是臨床常見問題，對於不明原因與難治性慢性咳嗽患者該如 何評估、診治呢？
2020年10月23日至25日，中華醫學會呼吸病學年會-2020第二十一次全國呼吸病學學術會議在線上和線下同時召開，四川大學華西醫院呼吸與危重症醫學科、呼吸疾病臨床醫學研究中心，王剛教授在會議期間介紹了新版ACCP咳嗽指南：
不明原因咳嗽與難治性慢性咳嗽，對不明原因咳嗽和難治性慢性咳嗽的評估、診治推薦，做出詳細的總結！
咳嗽的定義
咳嗽是機體重要的防禦性神經反射，有利於清除呼吸道分泌物和有害因子
頻繁劇烈的咳嗽會對患者的工作、生活和社會活動造成嚴重影響。
咳嗽是一種外排性動作，通常聲門緊閉，並伴有特徵性聲音。
慢性咳嗽：以咳嗽為唯一或主要症狀、時間超過8周、胸部X檢查無明顯異常。
咳嗽的機制
各種刺激通過感受器、傳入神經、興奮延髓的咳嗽中樞、咳嗽中樞發出衝動通過傳出神經作用於膈肌、肋間肌和聲門，引起咳嗽。
圖1 咳嗽發生機制流程圖
不明原因咳嗽（UCC）
全球社區成人慢性咳嗽患病率為7.6%~11.7%，亞洲為1.8%~7.4%。
在咳嗽專家門診，慢性難治性咳嗽患者佔比20%~46%。
患有不明原因的慢性咳嗽患者的生活質量明顯下降。
儘管對已知的病因進行了系統的評估和治療，他們仍會忍受數月或數年的慢性咳嗽。
因此，有必要確定UCC的有效治療方法。
UCC有以下三種情況
不明原因慢性咳嗽：慢性咳嗽患者經系統評估不能明確咳嗽的原因。
難治性慢性咳嗽：對患者評估後確定與慢性咳嗽有關的疾病，但在治療這些疾病後咳嗽仍然存在。
不明原因難治性慢性咳嗽：患者經評估無法確定咳嗽原因，且經驗性治療無效。
圖2 慢性難治性咳嗽的管理流程
新版ACCP咳嗽指南制定
1. 制定方法
基於循證醫學的系統評價
臨床關鍵問題：UCC患者咳嗽嚴重程度、咳嗽頻率和咳嗽相關生活質量的治療效果如何？
2. 納入標準
研究對象（P）：a.慢性咳嗽（＞8周）;b.年齡＞12歲；c.病因不明、難治性或特發性咳嗽
干預（I）與對照（C）：任何藥物或非藥物干預
結局指標（O）：咳嗽嚴重程度、咳嗽頻率、生活質量
研究類型（S）：隨機/非隨機對照試驗、系統評價
3. 證據質量和推薦強度分級標準（Grade）
指南推薦
1. UCC的定義
指南推薦1：對於成人慢性咳嗽患者，我們建議不明原因的慢性咳嗽定義為：持續時間超過8周且在評估後病因不明，根據已有最佳實踐指南進行治療（未分級共識聲明）
2. UCC的評估
指南推薦2：對於成人慢性咳嗽患者，我們建議進行基於指南/方案的評估，包括氣道高反應性和EB的客觀檢測，或試驗性激素治療（未分級共識聲明）
3. UCC的治療
非藥物治療：語言病理學療法
ICS：針對氣道炎症（嗜酸性）
神經調節治療：阿米替林、加巴噴丁、嗎啡
其他：埃索美拉唑、紅黴素、布洛芬、異丙託溴銨
指南推薦3：對於成人不明原因慢性咳嗽患者，我們建議進行多模式語言病理學療法（Grade：2C）
（1）語言病理學療法
語言病理學療法原用於治療功能亢進性語音障礙的語音治療技術改編而來。其機制包括：減少咳嗽反射敏感性、改善對咳嗽的控制、減少喉部刺激、降低喉肌張力。由教育、咳嗽控制技術、聲音衛生訓練和心理教育輔導組成。
適用人群
乾咳
非刺激性咳嗽
幾次性咳嗽（低劑量煙霧）
焦慮、擔憂
指南推薦4： 對於患不明原因慢性咳嗽、氣道高反應檢查陰性、痰嗜酸粒細胞未增加，與FeNO陰性的成年患者，我們建議不要使用糖皮質激素（Grade：2B）
（2）吸入性糖皮質激素（ICS）治療證據歸納：
ICS主要針對氣道炎症，特別是嗜酸粒細胞炎症，主要見於哮喘、鼻炎、EB
兩項ICS治療UCC的RCT存在缺陷：咳嗽評估沒有包含哮喘（氣道高反應檢查）和EB（誘導痰、FeNO）的相關檢查
一項RCT的排除標準包含BHR陽性以及誘導痰嗜酸粒細胞陽性，其結果顯示對非哮喘、非嗜酸性炎症的UCC患者，ICS不能改善咳嗽症狀
指南推薦5：對於成人不明原因慢性咳嗽患者，我們建議進行治療性加巴噴丁試驗，用藥前需與患者討論潛在的副作用和風險-獲益，並在繼續服藥前6個月對其風險-效益進行重新評估（Grade：2C）
（3）神經調節療法
UCC發生機制中的中樞致敏與神經病理學疼痛相似
神經病理性疼痛的中樞敏感性：感覺異常、痛覺過敏、異常性疼痛
UCC的中樞敏感性：喉部感覺異常、咳嗽敏感性增加、非咳嗽性刺激（如說話或冷空氣）導致咳嗽
加巴噴丁神經調節療法
加巴噴丁是中樞神經遞質γ-氨基丁酸的親脂性類似物，可以通過血腦屏障，通過與中樞電壓依賴性鈣通道的α2δ亞基結合，抑制神經遞質如興奮性遞質P物質的釋放，從而發揮鎮咳作用。
一項RCT結果顯示，加巴噴丁可顯著改善咳嗽相關生活質量（Leicester咳嗽問卷）、降低咳嗽炎症程度（VAS）、減少咳嗽次數。
由於加巴噴丁對鈣離子通道的特異性不高，可能會增加其不良反應，如頭暈、疲勞、頭痛、意識不清等的發生。
指南推薦6：對於患有不明原因慢性咳嗽、胃酸返流檢查陰性的成年患者，我們建議不要使用質子泵抑制劑（Grade：2C）
（4）埃索美拉唑
一項埃索美拉唑治療UCC的RCT的結果顯示，PPI不能改善咳嗽嚴重程度和生活質量。
