尿路上皮癌(UC)是泌尿系統常見的惡性腫瘤。尿路上皮癌包括腎盂癌、輸尿管癌、膀胱癌以及尿道癌。含鉑化療是轉移性尿路上皮癌（mUC）的標準一線治療，但是疾病緩解後很快會出現進展。近年來，雖然免疫治療用於UC的二線治療取得了突破，但整體緩解率僅20%左右，大部分患者的病情並沒有明顯得到緩解。
眾所周知，UC是僅次於乳腺癌、胃癌的第三大HER2高表達腫瘤。面對患者迫切的用藥需求，研究者以HER2為突破口成功研製出RC48-ADC這一新型的抗HER2人源化抗體偶聯藥物(ADC)。
由北京大學腫瘤醫院郭軍教授和中國醫學科學院腫瘤醫院周愛萍教授共同牽頭，北京大學腫瘤醫院盛錫楠教授作為第一作者開展的一項開放標籤、多中心、單臂II期研究，評估了RC48-ADC在HER2陽性局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者中的活性。結果表明，RC48-ADC在已經接受過治療的HER2陽性mUC患者(包括免疫治療失敗的患者)中，確認的客觀緩解率（ORR）為51.2%，具有臨床意義。日前，該研究結果在權威期刊Clinical Cancer Research上發表。
這項研究納入了43例經組織學確認的不能手術切除的局部晚期或轉移性UC患者, 中位年齡為64歲，HER2陽性(IHC 2+或3+)，ECOG PS 0-1，此前已接受過至少1次全身治療。基線時，大多數患者(37/43)有內臟轉移；14例(32.6%)患者已接受二線及以上的治療，8例(18.6%)患者在二線治療中接受過免疫檢查點抑制劑(CPI)治療。
患者入組後僅接受RC48-ADC治療(2 mg/kg靜脈輸液，q2w)，直至發生疾病進展、不可接受的毒性反應、退出研究或研究終止。主要終點為盲態獨立評審委員會(BIRC)評估的ORR。研究者還評估了無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)和安全性。
療效結果顯示，截止2020年4月14日，中位隨訪時間為為20.3個月，整體人群（N=43）確認的ORR為51.2%（95% CI: 35.5%, 66.7%）。在這些患者中，88.4％（38/43）目標病灶較基線縮小。疾病控制率為90.7％（95％CI：77.9％，97.4％）。中位緩解持續時間（DOR）為6.9個月（95％CI：4.7，10.8）。
圖1 療效結果
ORR較高的亞組人群為：HER2高表達受試者（60%），肝轉移受試者（65%），既往接受過PD-1/PD-L1抑制劑治療的受試者（75%）。
圖2 亞組分析結果
生存結果顯示，中位PFS為6.9個月（95% CI: 5.6, 8.9），中位OS為13.9個月（95％CI：9.1，NE）。
圖3 PFS和OS
安全性結果顯示，最常見的與治療相關的不良事件（TRAE）是感覺減退、脫髮和白細胞計數減少；最常見的3/4級TRAE為感覺減退和中性粒細胞減少。沒有發生4級或5級TRAE。
圖4 3位肝轉移患者治療前後影像學對比
該研究結果表明，RC48-ADC治療一線系統化療後進展的HER2陽性局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，療效顯著，並且安全性可控。RC48-ADC已獲得美國食品藥品管理局(FDA)的突破性療法認定，用於HER2表達的（IHC2+或IHC3+）局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者的二線治療，目前也已經完成國內註冊臨床研究相關的內容，這兩項研究再次驗證了RC48-ADC的療效。此外，ADC聯合免疫治療已顯示出可喜的療效，目前RC48-ADC聯合PD-1單抗用於HER2表達的晚期尿路上皮癌一線治療的Ib/II期臨床試驗正在開展。
參考文獻：
Open-label, multicenter, phase 2 study of RC48-ADC, a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma.Clin Cancer Res.DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2488.
參加機構信息如下：
序號機構名稱主要研究者城市1北京腫瘤醫院郭軍北京2中國醫學科學院腫瘤醫院周愛萍北京3北京大學第一醫院何志嵩北京4中山大學附屬腫瘤醫院史豔俠廣州5天津市腫瘤醫院姚 欣天津6山東大學齊魯醫院史本康濟南7四川大學華西醫院劉繼彥成都8湖南省腫瘤醫院韓惟青長沙9重慶市腫瘤醫院羅 宏重慶10濰坊市人民醫院於國華濰坊11安徽省腫瘤醫院胡長路
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