阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease, AD）的特征病理生物标记物为β-淀粉样蛋白（β-amyloid, Aβ）斑块和tau蛋白缠结。虽然前期细胞和动物学实验证实Ab可能会导致神经细胞tau病理性相关改变，包括其磷酸化和释放量的增加，但对二者关系的研究仅局限于某一时间点，二者随病理变化的相互关系却未知。兰德大学临床记忆研究所Oskar Hansson团队在Science Advances发文，利用横断面以及纵向生物标记物数据，对比在人类以及AD动物模型中Aβ病理和脑脊液tau（CSF tau）的研究发现，Aβ病理变化可能会诱导人可溶性tau蛋白的释放、磷酸化及其几年后的聚积。该研究增加发展有效治疗并提高早期AD分期的可能性，提早临床对AD的治疗。
在AD不同阶段，CSF tau蛋白和Tau PET升高
研究采用131个被试，包括Aβ阴性且认知无损伤患者(Aβ- CU)， Aβ阳性但认知无损伤患者（Aβ+ CU），Aβ+有轻度认知下降的患者（Aβ+MCD），以及Aβ+痴呆患者(Aβ+AD)。表明Aβ病理存在且随认知障碍（MMSE）加重情况下，磷酸化的tau（CSF P-tau 181 和P-tau 217）及tau释放物（CSF T-tau）和Tau PET（positron emission tomography, PET）均升高（图1 A-E），且临床前AD的纵向CSF tau水平在Tau PET阳性前升高（图1 F-H）。
图1 CSF P-tau和Tau PET生物指标随Aβ病理及认知损伤程度改变
CSF tau 在Aβ聚集早期开始增加， Tau PET却在Aβ明显聚集后升高
Aβ聚集贯穿整个AD发展阶段，总的淀粉样PET升高与疾病程度相关。可溶性tau代谢物在Aβ沉淀尚未达到PET检测阳性阈值前已开始改变，对比下，不可溶性PHF-tau聚集在Aβ病理广泛存在下升高（图2 E, F），且这种升高仅在高CSF P-tau水平的患者中出现（图2 H, I）。即使tau病理存在下，CSF tau水平在MAPT突变携带者中并不升高，而在转基因AD小鼠（5xFAD）中，CSF tau 增加发生在Aβ聚积开始之后，
说明Tau PET 的发生同时需要Aβ PET 和P-tau存在。
图2 Tau PET在Aβ显著聚集后升高
CSF tau调节Aβ纤维和tau聚集之间的关系
CSF P-tau217和P-tau181显著调节Aβ PET对Tau PET作用（82%和68%），而以Aβ PET和CSF P-tau217或P-tau181作为预测因子，Aβ PET对Tau PET作用失去调节作用（图3 A-D）。说明Aβ PET增加可能通过升高P-tau和T-tau释放量与Tau PET相关联。
图3 CSF tau调节Aβ PET及Tau PET之间的关系
总结
该研究着眼于Aβ动态变化引起的tau病理改变及相互作用，扩展了AD和Aβ瀑布级联假说，表明在tau显著聚集之前，Aβ病理患者可能存在针对tau的治疗窗口。临床有些患者表现为Aβ+/CSF P-tau+/ PET Tau-，该研究扩展了基于tau生物标记物的AD新分类。为AD早期诊断及治疗提供靶向tau病理变化的新策略。
参考文献： DOI: 10.1126/sciadv.aaz2387.
编译作者：Helen (Brainnews创作团队)
校审：Victoria, Simon (Brainnews编辑部)
