摘要
APOBEC3酶在癌症的DNA突變中起重要作用。這些酶還能夠將RNA特定位置的C鹼基轉化為U。然而，這種C-U RNA編輯在任何癌症中的流行率和意義目前尚不清楚。我們開發了一種生物信息學工作流程，利用1040個乳腺癌腫瘤的外顯子組和mRNA測序數據，確定已知APOBEC3介導的RNA編輯位點的RNA編輯水平。儘管由於測序深度的原因，可靠的編輯確定受到限制，但在腫瘤和鄰近的正常組織中都觀察到了編輯。在440個位點(411個基因)中，≥5腫瘤的編輯是可確定的，編輯發生在0.6%~100%的腫瘤(平均20%，SD14%)，平均水平為0.6%~20%(平均7%，SD4%)。與RNA編輯量低的腫瘤相比，編輯量高的腫瘤免疫相關基因表達豐富，T細胞和M1巨噬細胞浸潤、B細胞和T細胞受體多樣性及免疫細胞殺傷活性均高於RNA編輯量低的腫瘤。與此相一致的是，腫瘤中RNA編輯增加的患者有更好的無病無進展生存率(風險比=1.67-1.75，p＜0.05)。
研究結果
圖1
圖1：APOBEC3介導的RNA編輯站點。
(A)這項研究所考察的地點的特點，以餅狀圖表示。UTR，未翻譯區域。
(B)顯示了具有可檢測的RNA編輯的癌症基因組圖譜(TCGA)-BRCA腫瘤的部分的頻率直方圖，以及在腫瘤隊列中檢測到其編輯的440個位置的這種編輯的平均水平。
(C)隊列中30個最常編輯的RNA顯示了具有編輯的腫瘤的比例及其平均編輯水平。
圖2
圖2：RNA編輯和臨床病理特徵。RNA編輯的發生率-根據乳腺癌的不同特徵繪製高腫瘤的圖表。病理性(路徑)，分期、T和N TNM值按照美國癌症分期系統聯合委員會計算。
乳腺癌亞型指標如下：l為管腔型，LH為魯米那-HER2，H為HER2，T為三陰性。RNA編輯和臨床病理特徵。RNA編輯的發生率-根據乳腺癌的不同特徵繪製高腫瘤的圖表。病理性(路徑。)。分期、T和N TNM值按照美國癌症分期系統聯合委員會計算。
乳腺癌亞型指標如下：l為管腔型，LH為魯米那-HER2，H為HER2，T為三陰性。對於MKI67基因的表達，用基因表達值的中位數來區分低組和高組。P值測定採用Fisher0精確檢驗法。
- ER：雌激素受體
- PR：孕激素受體
- HER2：人表皮生長因子受體2
圖3
圖3：腫瘤的RNA編輯和APOBEC3基因表達及基因組特徵。
(A)Tukey盒圖顯示RNA編輯高(H)和低(L)腫瘤的APOBEC3基因表達。TPM，每百萬份成績單。
(B)熱圖顯示APOBEC3基因表達水平與APOBEC3介導的C-to-U RNA編輯評分和APOBEC簽名DNA突變負荷之間存在Pearson0相關係數。
(C)顯示了用於比較RNA編輯的腫瘤基因組特徵的柱狀圖-高腫瘤和低腫瘤。兩組比較的P值用Fisher精確或標準t檢驗計算。
- CNA：拷貝數改變
- HRD：同源重組缺陷
- ITH：腫瘤內異質性
- SNV：單核苷酸變異
圖4
圖4：免疫相關基因集在RNA編輯中有豐富的表達--高腫瘤。
所示為(A)6個免疫相關基因集和(B)分子簽名數據庫(MSigDB)Hallmark收集的其他5個基因集的RNA編輯的高和低腫瘤的基因集變異分析(GSVA)得分的脊線圖的示例。比較高、低腫瘤編輯評分的摺疊率(FC)值和比較顯著性分析中的假髮現率(FDR)值採用貝葉斯調節t檢驗。EMT，上皮間質轉化。
圖5
圖5：RNA編輯和免疫微環境功能。
RNA編輯組(高(H)和低(L)腫瘤)的(A)不同類型腫瘤浸潤免疫細胞的相對比例和(B)T細胞受體(TCR)和B細胞受體(BCR)多樣性(Shannon評分)和免疫細胞殺傷活性(CYT評分)的值被顯示出來。用標準t檢驗計算兩組比較的p值。
結論
我們的研究發現，APOBEC3介導的RNA編輯發生在乳腺癌腫瘤中，並與提高免疫活性和改善生存期呈正相關。
DOI：10.3390/ijms20225621
參考文獻
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