原發免疫性血小板減少症（primary immune thrombocytopenia, ITP）是臨床最為常見的出血性疾病，以缺乏明確特異性病因的孤立性血小板減少為特徵。2007年成立的ITP國際工作組就該病的定義、診斷標準、分期、治療及療效評估做出共識報告。該報告的出現對ITP規範化診治具有里程碑式的意義，也極大增強了全球範圍內不同國家和地區ITP相關基礎和臨床研究的可比較性。
近十餘年來，ITP研究領域十分活躍，新的治療藥物及臨床試驗結果不斷湧現，亟需對舊版共識報告進行更新。以此為背景，來自包括中國在內的全球10個國家的22名專家於2018年成立了新的ITP國際工作組，以近10年來臨床研究結果為依據，結合專家意見並反覆商討，對ITP共識報告進行了更新。為使國內讀者更好地瞭解有關內容，並推動國內ITP診斷與治療的進一步規範化，我們對新版國際共識報告成人部分內容進行重點解讀。
一、證據及推薦等級
新版共識報告證據源於PubMed收錄的2009年1月至2018年7月間以英文形式發表的ITP人體臨床研究論文（不包括會議摘要）。工作組所有專家均依據檢索結果對治療策略進行證據分級及等級推薦。
證據等級定義如下：Ⅰa：源於隨機對照試驗結果的Meta分析；Ⅰb：源於≥1個的隨機對照試驗；Ⅱa：源於≥1個的設計良好的對照研究；Ⅱb：源於≥1個的設計良好的類實驗研究；Ⅲ：源於設計良好的非實驗描述性研究（如對比性研究、相關研究）；Ⅳ：源於專家委員會報告或權威專家經驗。
推薦等級標準定義如下：A級：源於Ⅰa、Ⅰb級證據，要求推薦方案論述總體質量好、一致性強，且內容中包含≥1個的隨機對照研究；B級：源於Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ級證據，推薦方案進行了較好的非隨機化臨床研究；C級：源於Ⅳ級證據，推薦內容證據源於專家委員會報告或權威專家臨床經驗或意見，缺乏臨床研究直接證據。
二、ITP的診斷
ITP的診斷仍基於臨床排除法。利用病史、體格檢查、血細胞計數、外周血塗片鏡檢等除外其他繼發因素所致血小板減少後方可確立ITP的診斷。新版共識仍將ITP診斷工具分為三類：基本評估、對診治有潛在價值的檢查、未被證實或意義未明的檢查。目前ITP仍缺乏實驗室診斷"金標準"，對靜脈丙種球蛋白（IVIG）、糖皮質激素等治療藥物的反應有助於確立免疫性血小板減少症的診斷，但不能協助區分疾病的原發性與繼發性。
（一）基本評估
包括以下幾方面：①詳細詢問患者病史，包括手術及創傷後出血史、藥物毒物暴露史、疫苗接種史、輸血史等。②體格檢查除出血表現外多無其他異常表現。③ITP以孤立性血小板減少為其外周血血象特點，嚴重或長期出血可合併小細胞低色素貧血。④新版共識報告再次強調血細胞形態檢查在ITP診斷中的重要性，可藉助塗片鏡檢除外EDTA依賴性假性血小板減少、血栓性血小板減少性紫癜、溶血性尿毒綜合徵、彌散性血管內凝血、MHC9-相關疾病所致血小板減少等。體積顯著增大或縮小的血小板在血塗片中明顯增多應警惕遺傳性血小板減少症的可能。⑤免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）水平明顯降低提示普通變異型免疫缺陷病（CVID）。⑥HIV、HCV血清學測定：血小板減少可能是HIV或HCV感染出現其他症狀之前的唯一表現，控制感染後可使部分患者出現疾病的完全緩解（Ⅱa級）。考慮到中國HBV感染患者較多，新版共識接受中國專家意見，將HBV加入"基本評估"內容。⑦對擬應用抗-D治療的患者行Rh（D）血型測定。
（二）有潛在價值的檢查
1．骨髓檢查：
與前版共識不同，新版共識將骨髓檢查置於"對診治有潛在價值的檢查"部分。對於有全身症狀或體徵的患者，或疑診其他疾病的患者及擬行切脾治療的患者，骨髓檢查可提供有價值的信息。骨髓檢查應包括骨髓細胞形態學、活檢、細胞遺傳學和流式細胞術檢查。新版共識強調，對於高齡或IVIG、糖皮質激素等治療反應不良者，應考慮進行下一代測序（NGS）以除外克隆性疾病所致血小板減少症。大約1/3的患者會出現骨髓網硬蛋白增加，但與疾病臨床表現、合併症、疾病嚴重程度無明顯相關性，也不應據此排除ITP診斷。若出現Ⅰ型膠原明顯增多，作出ITP診斷應謹慎（Ⅲ級）。
2．幽門螺桿菌檢測：
目前證據不支持對所有ITP患者常規進行幽門螺桿菌檢測，除非來自幽門螺桿菌高發地區或有明顯消化道症狀的患者（Ⅱa級），因此本版共識將其歸類到"對診治有潛在價值的檢查"部分。檢測方法首選碳13呼氣試驗和大便抗原檢測。也可應用血清學檢測，但其敏感性和特異性較低，且在IVIG治療後會出現假陽性結果。
3．抗血小板糖蛋白特異性自身抗體測定：
對ITP診斷有較高的特異性，可對複雜疑難病例的診斷提供幫助，但其敏感性偏低。檢測方法包括改良MAIPA、流式微球技術等，可在經驗豐富的中心開展。國內學者通過改進流式微球技術，進一步提高了檢測方法的敏感性。
4．抗核抗體、抗磷脂抗體、抗甲狀腺抗體檢測：
大致33%的成人ITP患者抗核抗體（ANA）為陽性，這部分患者轉為慢性ITP的比例明顯升高。羥氯喹對ANA陽性ITP患者（尤其女性患者）可能有效。ANA陽性ITP患者切脾後血栓風險明顯增加，因此擬行切脾治療患者應先行ANA測定。抗磷脂抗體（APLA）包括抗心磷脂抗體和狼瘡抗凝物。25%~30%的成人ITP患者可出現APLA陽性，但並不影響治療效果。若患者無抗磷脂抗體綜合徵症狀（如動靜脈血栓、反覆自發性流產史），不推薦APLA作為常規檢查。甲狀腺功能亢進或減退患者可出現輕度的血小板減少，糾正甲狀腺功能異常後血小板水平可出現回升。對有甲狀腺疾病風險患者，檢測甲狀腺球蛋白抗體及促甲狀腺激素抗體有助於明確是否為甲狀腺疾病所致繼發性血小板減少。
5．急性和持續性感染檢測：
某些急性病毒感染或減毒活疫苗接種可造成一過性血小板減少，而細小病毒、EB病毒、鉅細胞病毒的急性或持續性感染可誘發或加重血小板減少。
6．直接抗人球蛋白試驗（Coombs試驗）：
若患者有貧血、網織紅細胞增高或擬行抗-D治療，應進行直接抗人球蛋白試驗檢測。約20%的ITP患者可出現直接抗人球蛋白試驗陽性，這部分患者應進一步檢查觸珠蛋白、乳酸脫氫酶、膽紅素、網織紅細胞水平以評估有無溶血。
（三）未經證實或未明意義的檢查
ITP患者血小板生成素（TPO）水平多正常或輕度升高，但骨髓衰竭性疾病患者則明顯升高。此外，ITP患者網織血小板/未成熟血小板分數水平明顯高於骨髓衰竭性疾病患者，有助於疾病的鑑別診斷。但由於未經大規模驗證或檢測方法尚未標準化等原因，未被新版共識推薦用於ITP患者的診斷。
三、ITP的分類
依據病程，ITP可分類為：新診斷（0~3個月）、持續性（3~12個月）、慢性（>12個月）。難治性ITP既往定義為切脾治療失敗患者，但由於切脾患者逐漸減少，本版共識不再應用該術語。
四、ITP的治療
ITP治療目的是維持患者血小板計數在安全水平，防止嚴重出血發生。治療方案的選擇應考慮患者年齡、出血程度、合併症、合併用藥等因素，因此ITP的治療應遵循個體化原則。推薦維持患者最低PLT>（20~30）×109/L。對於無出血表現且不存在增加出血風險危險因素、PLT>20×109/L的患者可予以觀察隨訪，無需治療。60歲以上、有其他合併症以及接受抗凝治療的患者，應維持更高的血小板水平。
隨著血小板生成素受體激動劑（TPO-RA）、利妥昔單抗等治療藥物不斷湧現，脾切除通常在上述藥物治療無效後進行。新版共識將ITP治療劃分為初始治療、進一步治療和多種治療失敗後治療。
（一）新診斷
ITP患者的初始治療1．糖皮質激素：
糖皮質激素目前仍是新診斷ITP患者的標準初始治療藥物，包括常規劑量潑尼松（1 mg·kg-1·d-1，2~3周後減量）和大劑量地塞米松（40 mg/d×4d，1~3個週期）兩種方案。兩種治療方案6個月時持續緩解率無明顯差異，但大劑量地塞米松起效更快，不良反應發生率顯著降低。潑尼松治療有效患者應儘快減量，至6~8周後停用。潑尼松治療2周無效患者應儘快減停。儘管小劑量潑尼松（≤5 mg/d）維持治療可能對部分患者有效，但其長期應用的不良反應往往超過獲益，應視患者個體情況具體判定。應用大劑量地塞米松的同時可給予阿昔洛韋預防皰疹病毒再激活（Ⅳ級）。
地塞米松聯合利妥昔單抗用於新診斷ITP的初始治療可增加早期反應率，但並未提高6個月後的持續反應率。考慮到聯合治療的不良反應及費用，新版共識並不推薦二者聯合作為ITP患者初始治療方案。
大劑量甲潑尼龍衝擊治療在一線治療失敗患者中可獲得約80%的有效率，但起效後通常需要口服糖皮質激素維持治療（Ⅳ級）。
2．IVIG：
有0.4g·kg-1·d-1×5 d和1.0g·kg-1·d-1× 1~2d兩種給藥方案。10%與5%劑型IVIG的有效率、不良反應發生率相當。有報道稱抗GPⅠb/Ⅸ抗體陽性的患者對IVIG療效相對較差（Ⅱb級），尚需進一步驗證。
3．靜脈抗-D：
適用於Rh（D）陽性、未切脾ITP患者，慎用於活動期溶血及貧血患者。不良反應包括髮熱、寒戰、血紅蛋白下降、膽紅素升高等（Ⅲ級）。應用抗-D前可給予糖皮質激素預防其不良反應。
（二）緊急治療
用於需要急症手術以及有高危出血風險或有活動性神經系統、胃腸道、泌尿生殖系統出血的患者。致命性出血是指患者有嚴重出血表現、血小板計數≤20×109/L，需立即治療。緊急治療可隨機選用IVIG、抗-D、大劑量甲潑尼龍單藥治療，或IVIG、抗-D聯合糖皮質激素治療。新版共識指出，可在上述措施基礎上早期加用TPO-RA或利妥昔單抗，尤其對無法行脾切除術或對其他治療方案有禁忌證的患者，有助於降低2周後再入院率。
其他支持治療措施包括停用抗血小板藥物、血小板輸注（可聯合IVIG）、長春鹼類藥物、急症脾切除、抗纖溶藥物等。不推薦應用血漿置換和重組人活化凝血因子Ⅶ（rhFⅦa）。
（三）進一步治療
進一步治療的目標是達到血小板計數持續性上升，使藥物不良反應最小化的同時維持機體止血平衡，以期獲得疾病緩解。新版共識將緩解定義為在不接受ITP特異性治療的情況下維持PLT≥30×109/L。依據作用機制可將治療方法分為2類，首先是1次（或1週期）應用誘導長期反應（如利妥昔單抗、脾切除）的治療；第2類則是需要持續應用方可維持療效的治療（如TPO-RA、免疫抑制劑等）。
1．藥物治療：
證據充分的藥物：①TPO-RA：包括艾曲波帕、阿凡泊帕、羅米司亭，可對切脾或未切脾患者提供較高的反應率（Ⅰb級，A級推薦），持續應用時可維持長達6~8年的長期療效。停藥後多數患者復發，但仍有10%~30%的患者停藥後可維持長期反應。②利妥昔單抗：對ITP患者總體有效率約60%，長期反應率20%~25%（Ⅱa級，B級推薦）。治療前需檢測HBV，並給予革蘭陽性球菌疫苗預防感染（Ⅳ級，C級推薦）。③福坦替尼：通過抑制脾酪氨酸激酶減少抗體介導的血小板破壞，在多種治療（脾切除、TPO-RA、利妥昔單抗）失敗患者中的總體反應率為43%，但4~6周時的穩定反應率僅為18%。
證據相對不足的藥物：免疫抑制劑（黴酚酸酯、環孢素A、硫唑嘌呤）、達那唑、氨苯碸在其他藥物治療失敗時可試用。長春鹼類藥物由於其神經毒性限制其長期應用。上述藥物治療在ITP治療中仍缺乏足夠的循證醫學證據支持，故仍按字母順序進行排序，聯合糖皮質激素或TPO-RA可能會提高療效。臨床醫師可根據患者病情及用藥經驗進行選擇。
2．脾切除術：
隨著新的治療藥物不斷出現，ITP患者脾切除率逐漸下降。考慮到部分患者自發緩解或疾病穩定的可能，脾切除應延長至診斷後12~24個月進行（C級推薦）。有條件的單位切脾治療前可行銦-標記的自體血小板掃描明確脾臟是否為血小板主要扣留部位（B級推薦）。術前保持PLT>50×109/L可減少術後併發症的發生（Ⅳ級）。腹腔鏡切脾療效與開腹手術療效相同，但創傷更小（B級推薦）。術中應留意有無副脾，如發現則應一併切除（C級推薦）。術後PLT升至>（30~50）×109/L需要考慮血栓預防治療（C級推薦）。脾切除2周前應給予肺炎雙球菌、腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌疫苗接種預防感染，近6個月內有利妥昔單抗應用史可能會影響疫苗接種保護效果。脾切除前應告知患者術後血栓形成及感染風險並進行相應健康宣教（C級推薦）。
3．多種治療失敗後治療：
多種治療失敗指患者至少應用過TPO-RA、利妥昔單抗兩類藥物治療無效（包括切脾和未切脾患者）。對這部分患者，須進行骨髓檢查，重新考慮疾病診斷並評估既往治療的充分性和進一步治療的必要性。若患者確需進一步治療，可考慮既往未曾用過的措施，如福坦替尼、硫唑嘌呤、達那唑、脾切除等。對於一種TPO-RA激動劑無效或不耐受患者，更換TPO-RA類型或採用序貫療法可能使患者獲益。脾切除治療>1年復發者，應檢查有無副脾存在，副脾切除可使部分患者再次緩解（C級推薦）。其他治療措施（包括聯合化療、阿倫單抗、造血幹細胞移植等）不良反應較大，支持其應用的證據有限（Ⅲ級，B級推薦）。
五、患者報告結局和患者支持
本版共識專家組成員新增1名患者支持專家，從患者視角提供見解並促成了患者生活質量評價章節的納入。39%~59%的成人患者有嚴重疲勞症狀，極大影響了患者健康相關生活質量（HRQoL）（Ⅲ級）。ITP的治療效果方面，衛生保健工作者多關注血小板水平，而患者的疲勞症狀及心理健康同樣重要。目前全球多個國家已有相關組織為ITP患者提供支持服務，但仍需進一步加大衛生保健工作者對ITP患者HRQoL的關注度。
目前可用於ITP患者HRQoL評估的工具有ITP患者特異性生活質量評估調查表（ITP-PAQ）、健康調查簡表（SF-36）、健康指數量表（EQ-5D）、漢密爾頓焦慮和抑鬱量表、動機和能量問卷（MEI-SF）、慢性病治療功能評估-疲勞量表（FACIT-Fatigue）、癌症治療功能評估-血小板減少量表（FACT-Th6）（C級推薦）。
ITP患者HRQoL下降與多種因素相關，如出血、對出血的恐懼、精力下降、抑鬱、藥物不良反應、潛在合併症影響等（C級推薦）。治療有效患者HRQoL將明顯改善，其中TPO-RA對HRQoL提升作用優於其他類別藥物（Ⅰb、Ⅲ），羅米司亭可顯著改善患者疲勞症狀（A級推薦）。基於患者報告的臨床結局（patient-reported outcomes, PRO）不但是臨床試驗重要的結果測評指標，對ITP患者常規治療評價同樣意義重大。
本文來源：中華血液學雜誌, 2020,41(02) : 89-92.
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