紫杉類+鉑類聯合方案納入最新指南推薦
2020 年 NCCN 乳腺癌實踐指南 [1]（Version 3）對於三陰性腺癌新增了推薦方案，每週紫杉醇+卡鉑 [紫杉醇（80 mg/m2；d1、d8 和 d15）+卡鉑（AUC 6；d1）；21d 為 1 個週期，共 4 個週期] 和標準三週多西他賽+卡鉑 [多西他賽（75 mg/m2；d1）+卡鉑（AUC 6；d1）；21d 為 1 個週期，共 4-6 個週期]，限定條件為新輔助治療和需要獲得較好局部控制的患者，這是 NCCN 指南首次將鉑類引入到三陰性乳腺癌的新輔助治療中。
眾所周知，新輔助化療有兩大目的，其一是在獲得更好的局部控制後，利於後續手術的進行，也是新輔助最根本的目的，第二個目的是獲得信息，指導決策；及早確定對新輔助化療敏感的患者，對於乳腺癌 [尤其是主要依靠化療的三陰性乳腺癌（TNBC）] 患者而言至關重要 [2]。而鉑類在三陰性乳腺癌新輔助治療中也有越來越重要的地位。
2020 NCCN 指南新輔助/輔助化療方案的推薦
乳腺癌治療中鉑類藥物的一波三折
早在 1978 年，FDA 已批准鉑類用於腫瘤的治療，而 1988 年已有研究表明，其在轉移性乳腺癌的一線治療中具有較高的反應率，但由於其毒性反應過高影響了其在乳腺癌中的進一步研究。而後紫杉類藥物問世，由於紫杉類藥物在良好療效的同時，毒性反應也能較好的控制，因而暫時放棄了鉑類在乳腺癌中的應用。直到 2000 年，隨著乳腺癌基因分型越來越成熟，三陰性乳腺癌被認為是一種具有 DNA 損傷修復障礙的亞型，而鉑類能與之交聯而達到抗腫瘤作用，從而重新燃起鉑類藥物在乳腺癌治療中的興趣。2018 年，TNT 研究[3]中， BRCA1/2 胚系突變亞組患者單藥卡鉑可達較高 ORR，且 PFS 較紫杉類有獲益，從而使人們對鉑類的興關注度越來越高，臨床研究也越來越豐富。
鉑類單藥療效差強人意
對於 TNBC 的新輔助化療方案，傳統蒽環類、紫杉類以及環磷酰胺等為基礎的化療方案較為多見。一項回顧性研究中[4]，鉑類單藥的 pCR 優於傳統 CMF（環磷酰胺-甲氨蝶呤-氟尿嘧啶）、AT（多柔比星-多西他賽）、AC（多柔比星-環磷酰胺）或 FAC 方案。然而，在隨機頭對頭 TBCRC 031 研究中 [5]，鉑類單藥的療效與蒽環+環磷酰胺（AC）方案相似，pCR 率分別為 23% 和 29%，鉑類單藥並未撼動傳統新輔助化療方案的地位。那將鉑類與傳統蒽環-紫杉類聯合應用，是否能進一步提高 pCR？
TBCRC 031 研究設計
蒽環-紫杉醇+鉑類聯合方案，顯著提高了 TNBC 患者的 pCR
GeparSixto 研究[6] 進一步探究了在蒽環-紫杉醇方案中加入鉑類（三陰性乳腺癌患者還聯用了貝伐珠單抗）新輔助方案的療效，結果表明，傳統紫杉醇+多柔比星（PA）新輔助化療方案中加入卡鉑（PACb）可使 pCR 率從 36.9% 提高至 53.2%（P = 0.005），且接受卡鉑治療的患者 3 年 DFS 較對照組提高（85. 8% vs 76.1%，P = 0.035），但由於治療相關毒性過高，該臨床研究最終被中止。藥代動力學研究表明：紫杉醇與蒽環類藥物聯合應用會發生互作用，導致蒽環類藥物消除減少、血漿水平升高，從而增加蒽環類藥物相關的心臟毒性[6]。這可能是此研究因毒性高而中止的主要原因。
GeparSixto 試驗 TNBC 患者中的研究設計
而後，CALGB 40603 研究將紫杉類與蒽環類物序貫使用[7] ，結果發現，紫杉醇+卡鉑序貫多柔比星與環磷酰胺（PCb→AC）方案的 pCR 較 P→AC 方案顯著提高（53% vs 42%，P = 0.0029）。
CALGB 40603 研究設計
上述兩項研究表明，在蒽環-紫杉的基礎上加上鉑能進一步提高療效，但仍需要 III 期隨機對照研究來進一步驗證其療效。BrighTNess 研究[8] 是紫杉醇（P）±卡鉑（Cb）±PARP 抑制劑（Veliparib）序貫阿黴素+環磷酰胺（AC）的新輔助治療方案，結果發現，紫杉醇（P）＋卡鉑（±PARP 抑制劑組）的 pCR 率能高達 53%～58%，而未加卡鉑的對照組 pCR 率僅為 31%（P＜0.0001）。本研究奠定了卡鉑在三陰性乳腺癌輔助化療中的地位。
BrighTNess 研究設計
多西他賽+卡鉑，兩藥聯合療效媲美四藥序貫
既往研究中，均為在紫杉醇和蒽環的基礎上加入鉑類，是否有更簡單方便的方案呢？日本學者 Priyanka Sharma 等進行了 NeoStop 研究 [9]，比較了多西他賽+卡鉑（TCb）雙藥聯合與 PCb→AC 四藥序貫療效和安全性，結果發現，TCb 方案和 PCb→AC 方案的 pCR 率分別為 52% 和 54%，P = 0.84；兩組 RCB 0 + 1 率均為 67%。安全性方面：TCb 方案的患者 3-4 級不良反應事件顯著更低（21% vs 73%，P<0.0001>從而表明，TCb 是一種療效確定且毒副作用更小的新輔助治療方案。
NeoStop 研究設計
由廣東省人民醫院發起的 NeoCART 研究，評估了多西他賽+卡鉑（6TCb）與傳統蒽環-環磷酰胺-多西他賽（4AC-4T）方案的療效，已入選 2020 年 ASCO 作為 Poster Session 進行展示，結果發現，TCb 方案和 AC-T 方案的 pCR 率分別為 61.4% 和 38.6%（P = 0.033），兩組不良反應無顯著差異。再次證實 TCb 方案中三陰性乳腺癌新輔助治療中具有良好的應用前景。
總結
通過對 TNBC 基於多西他賽的新輔助化療方案進行彙總分析可以發現，TCb 方案的 pCR 率基本維持在較高的平均水平（47%-61.4%），提示研究數據可靠。
鉑類已成為三陰性乳腺癌新輔助化療的重要組成部分，而在傳統新輔助化療方案中添加鉑類可顯著提高三陰性乳腺癌患者的 pCR。多西他賽+卡鉑方案無需序貫 AC，在兩藥聯合的情況下既能達到與 PCb→AC 四藥序貫相同的 pCR，是三陰性乳腺癌有前途的新輔助方案。而在應用鉑類時，應注意其毒副作用，特別是血液毒性，如血小板減少的檢測。
A：表柔比星（蒽環類）C：環磷酰胺 Cb：卡鉑 P：紫杉醇 nP：白蛋白紫杉醇 T：多西他賽 圖：TNBC 患者
討論
傳統紫杉類+蒽環方案因達 pCR 的患者比例較少，可能導致很大一部分患者在 5 年內復發，而在傳統新輔助化療方案中添加鉑類可以顯著提高三陰性乳腺癌患者的病理完全緩解率。然而，就目前的研究來看，紫杉醇與鉑類的聯合均離不開蒽環的序貫，PCb→AC 方案的 pCR 可達 50% 左右，然而，在此方案中，紫杉醇均為周療方案，而蒽環同樣幾乎為密集方案，更頻繁化療週期會導致更強的毒性反應和更差的患者耐受性。雖然此方案的 pCR 較高，但臨床應用時可能會因為患者不耐受或毒性反應影響甚至中斷治療，從而錯過最佳治療時機。
多西他賽+卡鉑的方案無需序貫 AC，在兩藥聯合的情況下既能達到與 PCb→AC 四藥序貫相同的 pCR。臨床前研究中，多西他賽對腫瘤的抑制活性是紫杉醇的 2.5 倍，且體外研究顯示：多西他賽與鉑類聯合方案治療晚期乳腺癌有協同作用（1+1＞2）[10]，然而，目前無證據顯示紫杉醇與鉑類有協同作用，這可能是導致 TCb 兩藥聯合方案即可達到與 PCb→AC 方案相同療效的主要原因。
從臨床實踐角度，相較於 PCb→AC 四藥序貫方案（wP×12+Cb 3w×4→AC 2w×4），TCb 兩藥聯合方案（Cb+T, 3w×6）的可減少患者化療週期，增加患者依從性，應用更簡單方便且患者耐受性，是 TNBC 患者的優選新輔助化療方案。
參考文獻
1. 2020 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast cancer(V3)
2. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):27-39.
3. Tutt A, et al. Nat Med. 2018 May;24(5):628-637.
4. Byrski T, et al. J Clin Oncol. 2010 Jan 20;28(3)_375-9.
5. Tung N, et al. J Clin Oncol. 2020 Feb 25:JCO1903292.
6. von Minckwitz G, Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):747-56.
7. Sikov WM, et al. J Clin Oncol. 2015 Jan 1;33(1):13-21.
8. Loibl S, et al. Lancet Oncol. 2018 Apr;19(4):497-509.
9. Sharma P, et al. 2019 ASCO, Abs516
10. Engblom P, et al.Br J Cancer. 1999 Jan;79(2)286-92.
專家簡介
王 坤 教授
國之名醫
主任醫師，腫瘤學博士，博士研究生導師
廣東省人民醫院乳腺二科主任
