建安二十四年（219年），鎮守荊州的名將關羽北伐曹魏，水淹七軍、擒于禁、斬龐德、威震華夏。東吳孫權怕劉備勢力威脅到自己，於是派遣呂蒙偷襲荊州（主要是南郡、公安）。關羽功敗垂成，兵敗身亡，關羽失荊州，劉備幾乎失去了半壁江山，使得劉備元氣大傷，可以這麼說，荊州和關羽的失去，對益州地區的穩定造成了不小的衝擊。導致後來的蜀漢又缺乏統一天下的一個條件。
220年，曹丕篡漢稱帝，國號“魏”，史稱曹魏。劉備的群臣聽到漢獻帝被廢的消息後，紛紛勸說已成為漢中王的劉備登基為帝，但是劉備起初不答應。曹丕的帝位是漢獻帝劉協禪讓，類似於上古時期的堯舜禹的禪讓情況。當然，漢獻帝的禪讓，可謂逼不得已。但是，名正則言順，曹丕的魏國已經獲得了形式上的認可。在此背景下，劉備如果不稱帝的話，顯然在和曹丕的較量中會陷入到地位不對等的境地。由此，諸葛亮等人看到這一點，必須要讓劉備在形式上和曹丕平起平坐。諸葛亮勸劉備稱帝，也是在給孫權一定的壓力。而孫權一旦稱帝，自然就和曹魏撕破了臉，孫劉聯盟也就更穩固了。諸葛亮用耿純遊說漢光武帝劉秀登基的故事勸劉備，於劉備才勉強接受。公元221年，劉備於成都稱帝，國號“漢”，年號“章武”。在劉備登基稱帝后，諸葛亮成為蜀漢的第一任丞相。
劉備為奪回荊州，為關羽報仇，公元221年7月，劉備親率蜀漢軍隊數萬人，對吳國發動了大規模的戰爭。當時，兩國的國界已西移到巫山附近，長江三峽成為兩國之間的主要通道。劉備派遣將軍吳班、馮習、張南率領約三萬人（後期有沙摩柯等五奚蠻夷加入，總兵力應達到五萬）為先頭部隊，奪取峽口，攻入吳境，在巫地（今湖北巴東）擊破吳軍李異、劉阿部，佔領秭歸。為了防範曹魏乘機襲擊，劉備派鎮北將軍黃權駐紮在長江北岸，又派侍中馬良到武陵活動，爭取當地部族首領沙摩柯起兵協同蜀漢大軍作戰。
孫權在面臨蜀軍戰略進攻的情況下，奮起應戰。他任命右護軍、鎮西將軍陸遜為大都督，統率朱然、潘璋、韓當、徐盛、孫桓等部共五萬人開赴前線，抵禦蜀軍；同時又遣使向曹丕稱臣修好，以避免兩線作戰（所謂的劉備前軍四萬人的說法，主要就依據這時孫權向曹丕寫的求救信上所說的劉備支黨四萬）。
