想长寿大概是生物的天性，各种祝福里长命百岁、寿比南山这样词语也屡见不鲜。
不过光是长寿可不够，长寿的同时还得要健康。如果光是躺在病床上，靠各种仪器吊着命，那这个长寿可就没什么意义了。
最近，中科院的袁洁、蔡时青和江陆斌等发现了两个跟健康衰老有关的基因位点。他们发现两个跟神经表观遗传有关的基因BAZ-2和SET-6，会降低线粒体功能，加速线虫衰老。人类中，它们的同源基因也和AD的进展正相关。这一研究发表在Nature上[1]。
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这些年来，经济发展，医疗水平进步，人们的平均寿命确实有了长足的进步。不过寿命延长了，健康寿命却没有相应的延长[2]，甚至于因为死亡率的降低，患病和残疾的平均时间还增多了[3]。换句话就是，人们遭受疾病折磨的时间更长了。
在衰老的过程中，人体内多巴胺信号水平会随着年龄逐渐下降[4]。多巴胺的重要性不用奇点糕多说，“食堂大妈常见病”帕金森就跟多巴胺的缺乏有关。虽说不是人人都有帕金森，但在一般老年人中，较高的多巴胺水平也是和认知功能的改善有关的[5]。
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研究衰老的问题，最常用的还是寿命短衰老快的线虫。与人类相似，在线虫中同样存在多巴胺随年龄增长而下降的现象，最终导致线虫摄食和繁殖行为的减少。
线虫中多巴胺减少的直接原因在于，一种多巴脱羧酶BAS-1的水平，随着线虫年龄增长而下降[6]。但这背后还有没有更深层的原因？研究人员使用全基因组RNA干扰技术，对影响BAS-1表达的基因进行了筛选，筛选范围覆盖了线虫基因组的80%。
经过三轮的层层筛选，研究人员找出了59个能阻止BAS-1随年龄减少的干扰位点。这59个基因涉及到许多种类的蛋白质，比如核酸连接蛋白、受体、转运体等等，其中20个基因的抑制，在老年线虫中表现出了行为上的改善。
线虫中的基因网络
通过进一步对这59个蛋白之间关系的分析，研究人员发现两个蛋白——BAZ-2和SET-6，位于它们关联网络的关键节点上，可能就是导致BAS-1年龄相关下降的原因。
这两个基因，BAZ-2被认为编码了一个神经细胞中的表观遗传阅读器，而SET-6则是神经元里的一种甲基化酶，参与了组蛋白的H3K9甲基化反应，都跟神经元的表观遗传有关。而且随着线虫年龄增长，BAS-1和多巴胺水平下降，BAZ-2和SET-6的表达则逐渐增多。
为了进一步确定这两个基因的作用，研究人员在老年和年轻的线虫中分别敲除了BAZ-2和SET-6。老年线虫中，BAZ-2和SET-6的敲除都使得线虫体内BAS-1的水平有所回升，阻止了衰老过程中进食和交配行为的减少，而对年轻线虫中没有产生什么影响。
敲除BAZ-2和SET-6显著增加了老年线虫中BAS-1的水平
进一步研究还显示，敲除BAZ-2和SET-6的抗衰老作用和卡路里限制无关，而是通过调节组蛋白的H3K9甲基化，增加了一些线粒体核蛋白的表达，进而增强了线粒体的功能。
在人类中，也存在着BAZ-2和SET-6的同源基因——BAZ2A、BAZ2B和EHMT1、EHMT2。通过对人类前额叶皮层的基因表达谱的分析，研究人员发现其中的BAZ2B和EHMT1与线虫中的同源基因一样，随着年龄的增长而表达增加，它们的下调也会引起一组线粒体核蛋白表达的增加，改善线粒体功能。
进一步的研究显示，在小鼠中敲除BAZ2B减轻了小鼠的年龄相关体重增加，还改善了老年小鼠的空间学习记忆能力。不过并没有显著延长小鼠的寿命。
敲除BAZ2B阻止了小鼠发福
虽说小鼠的总寿命没有改善，但衰老导致的代谢和认知问题都有所减轻，这不就是延长了健康寿命嘛。尤其是这个认知的改善，严重影响老年人认知能力的阿尔兹海默病同样跟线粒体的功能障碍有关，或许这两个基因在AD的发展中也有作用。
果然如研究人员所料。在一个现有的人类基因数据中，研究人员分析发现，前额叶皮层中BAZ2B和EHMT1表达与AD的进展正相关，与关键线粒体蛋白的表达负相关。
BAZ2B和EHMT1两个基因，可能也是导致AD的原因之一！
或许可以根据它们的功能，开发药物去调节靶基因H3K9甲基化，增强线粒体功能，从而改善认知能力，促进健康衰老。
但是话说回来，这样的两个基因，从线虫一直存在到人类，功能也没有大的变化，可能还是有着十分重要的功能的。至于到底能不能通过这一途径获得一个健康的晚年，还是等科学家更深入的研究吧。
编辑神叨叨
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参考文献：
1. YUAN J, CHANG S-Y, YIN S-G, et al. 2020. Two conserved epigenetic regulators prevent healthy ageing. Nature [J].
2. Beard J R , Officer A , Carvalho I A D , et al. The World report on ageing and health: A policy framework for healthy ageing[J]. The Lancet, 2015, 387(10033).
3. Crimmins E M , Beltran-Sanchez H . Mortality and Morbidity Trends: Is There Compression of Morbidity?[J]. The Journals of Gerontology Series B: Psychological Sciences and Social Sciences, 2011, 66B(1):75-86.
4. Hedden T , Gabrieli J D E . Insights into the ageing mind: a view from cognitive neuroscience[J]. Nature Reviews Neuroscience, 2004, 5(2):87-96.
5. Chowdhury R , Guitart-Masip M , Lambert C , et al. Dopamine restores reward prediction errors in old age[J]. Nature Neuroscience, 2013, 16(5):648-653.
头图来自pixabay.com
本文作者 | 孔劭凡
