“體外診斷按照檢測原理主要分為生化診斷、免疫診斷和分子診斷，其中分子診斷細分行業目前正處於成長期，臨床應用逐步拓展，未來市場增長潛力較大。
抓住了分子診斷的爆發機會，就是抓住了未來醫療行業的發展方向。分子診斷是唯一能夠對疾病進行早期診斷、預防、定製治療方案的體外診斷方法。
本文從分子診斷行業發展狀況、產業鏈現狀、投融資情況以及投資策略等情況進行分析，節選自梧桐樹資本醫療大健康團隊投資總監趙玥的《醫療行業分子診斷報告》。”
「作者簡介」
01 分子診斷行業發展狀況分析
一、概述
1、定義
分子診斷（Molecular diagnosis）主要是應用分子生物學方法檢測生物體內遺傳物質（DNA/RNA）的結構或表達水平的變化而做出診斷的技術，也可稱為基因診斷（Gene diagnosis）。從狹義上來講是指基於核酸的診斷，即對各種DNA和/或RNA樣本的病原性突變的檢測以便實現對疾病的檢測和診斷。在廣義上包括基因治療和生物治療以及針對某些信號轉導分子的分子靶向治療。
其基本原理是檢測DNA或RNA的結構是否變化、量的多少及表達功能是否異常，以確定受檢者有無基因水平的異常變化，對疾病的預防、預測、診斷、治療和預後具有重要意義。它是唯一能夠對疾病進行早期診斷、預防、定製治療方案的體外診斷方法。
【圖1】 DNA與RNA的轉錄過程
來源：網絡資源
2、行業分類
體外診斷（IVD）在醫療領域被譽為“醫生的眼睛”，是現代檢驗醫學的重要構成部分，臨床應用貫穿了疾病預防、初步診斷、治療方案選擇、療效評價等疾病治療的全過程，為醫生提供大量有用的臨床診斷信息，越來越成為人類疾病診斷、治療的重要組成部分；分子診斷是體外診斷行業的一個重要細分方向，也是新技術層出不窮增速最快的子行業。
（1）按技術平臺劃分
分子診斷有以下幾種技術平臺：PCR（聚合酶鏈式反應）、FISH（熒光原位雜交）、Gene chip（基因芯片）、DNA sequencing（基因測序）、DNA blotting（DNA印記）、SNP（單核苷酸多肽性）等。其中主要技術平臺為前4種，PCR技術主要是將極低濃度的DNA擴增放大檢測；FISH主要是基於探針和熒光素檢測特異性基因片段；而基因芯片則可一次性檢測多個基因靶點；基因測序則是在更長維度上檢測基因序列。
【圖2】按技術平臺劃分行業圖譜
來源：梧桐樹資本整理
（2）按臨床疾病檢測劃分
病原性微生物檢測與單基因遺傳病是分子診斷最早應用的臨床疾病，隨著PCR技術不斷進步基因測序技術的不斷進步，NIPT、腫瘤伴隨診斷、心血管疾病、臨床藥物篩選等都成為分子診斷涉及的領域。
【圖3】 按臨床疾病檢測劃分行業圖譜
來源：梧桐樹資本整理
3、歷史沿革及主要技術原理
分子診斷的歷史沿革就是分子生物學的不斷創新發展的進程：
1953年，沃森和克里克發現了DNA 雙螺旋的結構，開啟了分子生物學時代；
1961年，Hall 建立的液相分子雜交法標誌著人類掌握分子生物學技術對特定核酸序列進行檢測，開啟了對疾病分子診斷的大門。
上個世紀 60年代至80年代是分子雜交技術發展最為迅猛的20年，由於當時尚無法對樣本中靶基因進行人為擴增，人們只能通過已知基因序列的探針對靶序列進行捕獲檢測；
1975年，Sanger 與Coulson 發表使用加減法進行DNA 序列測定的方法，
1977年，Maxam 提出化學修飾降解法為模型，為核酸測序時代拉開了序幕；
1983年，Mullis 提出的聚合酶鏈反應（PCR）概念，更是給分子診斷技術插上了基因擴增的翅膀，大大提高了基因檢測技術的敏感度與特異性，降低了分子診斷的技術門檻；
1991年，Affymetrix 公司的Fordor 利用其所研發的光蝕刻技術製備了首個以玻片為載體的微陣列，標誌著生物芯片正式成為可實際應用的分子生物學技術。
【圖4 】分子診斷的歷史沿革
來源：網絡資源
技術演變路徑也可以看出來，相比較數字PCR與第三代單分子測序出現時間較短，仍未發展成市場主流。
【圖5】 各主要技術平臺發展情況
來源：廣證恆生
二、全球及國內產業規模及競爭情況分析
分子診斷是精準醫療的技術基礎，也是IVD增速最快的子行業，且國內外技術差異最小。分子診斷細分技術多，目前PCR最為成熟且應用最廣，基因測序相對最新。
1、全球及國內產業規模及增速
分子診斷應用領域非常廣泛，在精準醫療、個性化醫療的大背景下，分子診斷行業在全球得到飛速發展。根據相關資料統計，2011-2018年，全球分子診斷市場規模由48億美元增長至101億美元。
【圖6】 全球分子診斷市場規模（億，美元）及增速
來源：產業信息網
我國分子診斷起步較晚，市場規模較小，但持續在消費升級、PCR熒光技術、基因芯片技術、高通量測序的技術進步、政策扶持以及資本追捧等多重因素的共同推動下，增長極為迅速。據統計，2011-2018年，我國分子診斷市場規模由16億元增加至約105億元，年均增速達到27%，約為全球增速的兩倍。
【圖7 】國內分子診斷市場規模（億，人民幣）及增速
來源：產業信息網
據麥姆斯諮詢報道，全球分子診斷市場預計將從2018年的77.1億美元增長至2023年的115.4億美元，預測期內複合年增長率為8.4%。根據今年6月最新發布的Kalorama 第八版《世界分子診斷市場》數據，分子診斷市場規模約為87.60億美元，預計到2024年將增長到129.55億美元。這意味著分子檢測的收入增長几乎是傳統體外診斷（IVD）平均值的三倍。根據相關報告預測，未來5年，國內分子診斷市場的行業增速仍將超過15%。
【圖8 】 2018-2024年國內分子診斷市場規模及增速預測
來源：《2019-2025年中國分子診斷行業發展動態調研及前景趨勢分析報告》
2、全球及國內競爭情況
從20世紀70年代開始，全球體外診斷市場隨著技術發展而成長，目前已形成數百億美元的巨大市場。行業現階段發展成熟，技術壁壘高，聚集了一批著名跨國企業，羅氏、諾華、Hologic等領先分子診斷領域，前8大公司市場份額佔比達88%。
【圖9 】全球分子診斷市場格局
來源：觀研天下，《2018年中國分子診斷行業分析報告-市場運營態勢與發展前景研究》
國內企業主要集中在中游儀器、試劑的研發、生產和銷售環節。2015年我國分子診斷市場競爭格局分散，國外品牌依然佔據較大份額，羅氏在國內有16%的市場份額，凱傑擁有13%的份額，雅培佔有8%，西門子佔據5%。
【圖10】 國內分子診斷市場格局
來源：觀研天下，《2018年中國分子診斷行業分析報告-市場運營態勢與發展前景研究》
2019年，分子診斷市場呈現出與2015年不同的市場格局：跨國公司佔比30%，主要集中在產業鏈上游，以儀器為主，以賽默飛、伯樂、羅氏定量PCR儀和Illumina 測序儀為代表。國內公司佔比70%，主要集中在PCR診斷試劑和NGS診斷服務，以凱普生物、艾德生物、華大基因、貝瑞基因、之江生物、達安基因等為代表。
三、 產業鏈分析
上游是原料供應商，包括診斷酶、引物、反轉錄酶、探針等生物製品，高純度氯化鈉、無水乙醇等精細化學品，以及提取介質材料；國內能提供分子診斷試劑生產原材料的廠商少，也主要是由國外幾個巨頭企業所壟斷，如：羅氏診斷、Meridian life science、Solulink、Surmodics等，因技術難度高，國內企業基本沒有原料的技術，只能做代理；在研發方面，國內企業對分子診斷原材料的研發基本處於空白。
中游主要是分子診斷試劑和儀器兩類產品的研發、生產和銷售；分子診斷試劑盒包括核酸提取試劑盒和核酸檢測試劑盒；分子診斷儀器主要有核酸提取儀、PCR擴增儀、核酸分子雜交儀、基因芯片儀和基因測序儀等。在技術相對容易攻破的中端儀器領域，如核酸提取儀、PCR增儀、核酸分子雜交儀、基因芯片儀國產化已經成型，國產產品佔據了主要市場，而基因測序儀國產化剛起步。
下游是使用儀器或試劑的用戶，包括醫院、第三方醫學實驗室、血站、疾控中心等。其中醫療機構佔據90%的市場，是我國主要需求市場，包括各類醫院、社區醫療服務中心、鄉鎮衛生院、疾控中心等。
【圖11 】分子診斷產業鏈分析
來源：梧桐樹資本整理
四、產業發展階段
1、IVD各子行業的發展階段
在IVD行業中，分子診斷與POCT是增長最為迅速的子行業，仍處於成長初期，而免疫診斷增速相對中等，而生化診斷由於技術比較成熟，新品種較少，價格緩慢下降等因素，增速最為緩慢。
【表1】 國內 IVD各子行業發展情況
來源：梧桐樹資本整理
【圖12】 國內IVD細分子行業發展階段
來源：《中國分子診斷產業戰略研究》
2、 臨床應用發展階段
國內市場從90年代就開始引進了PCR儀器，最開始的分子診斷就是應用在感染性疾病與單基因遺傳性疾病。2014年，國家叫停了NIPT臨床服務，並在年底開始有條件的批准新的NIPT註冊證上市，經過這些年的快速發展，NIPT市場已經進入到市場成熟期。分子診斷的臨床應用場景包括無創產檢、遺傳生殖、伴隨診斷、液體活檢、基礎科研、感染性疾病等。分子診斷用於藥物研發還處於早期；在腫瘤、心血管等慢性疾病的診療方面已經進入導入期；在遺傳疾病診斷、胚胎植入前遺傳學檢測和植入前基因診斷均已經進入成長期，在感染性疾病的診療方面已經進入到成熟期。
【圖13】 分子診斷臨床應用場景佔比
來源：中訊諮詢、中信證券
【圖14】 分子診斷臨床應用發展階段
來源：基業長青經濟研究院
五、各技術平臺的優劣勢分析
分子診斷技術主要包括PCR、FISH、基因測序和基因芯片四種技術，長期來看基因測序技術發展空間更為廣闊，但其成本較高，目前PCR技術仍是分子診斷的主流。
【表2】 分子診斷技術平臺優劣勢比較分析
來源：梧桐樹資本整理
02 分子診斷行業投融資情況
從資本市場來看，自2014年以來，體外診斷行業融資規模開始大幅增長，即使是在資本寒冬的2018年，體外診斷行業投資依然火熱，經不完全統計，2018年整個行業的融資事件共有100起，公開披露的金額高達70億元人民幣，比2017年上漲了39.16%。
【圖15 】 IVD行業近年融資數量及金額
數據來源：前瞻產業研究院
【圖16 】 IVD行業2018年融資情況
數據來源：前瞻產業研究院
從體外診斷的不同技術領域來看，分子診斷和POCT依然是投資熱點，成為繼生化診斷、免疫診斷等主流領域之後最具發展前景的細分領域。尤其是分子診斷在年度融資事件中佔比54%，超過一半的份額。其中，腫瘤診斷、早期腫瘤篩查以及消費級基因檢測服務備受資本青睞，投資機構更看好技術領先的企業。
【圖17】IVD行業2018年主要融資領域
數據來源：前瞻產業研究院
03 分子診斷領域的投資策略
一、從產業鏈上下游判斷
上游原料：我國分子診斷的產業鏈上下游情況與大的IVD行業一致，上游生物原料仍被國外企業壟斷。從進口替代的邏輯，國內分子診斷生物原料值得投資；但我們認為有兩點理由使得我們會關注重點但不會作為投資方向。
第一，生物原料技術壁壘高且單品種市場空間不大；
第二，國內優質企業標的較少，單品種突破的角度，平臺型公司稀缺。我們關注上游企業更多是為中游企業投資賦能，同時具備上游生物原料自產自用一體化的中游企業是我們投資的重要考量。
中游生產：我國分子診斷企業市場競爭格局並未明朗，國內傳統的PCR、FISH、基因芯片企業中科華生物、達安基因、之江生物、至善生物、聖湘生物仍在貼身競爭，基因測序公司中華大基因、貝瑞和康最先上市暫處於領先地位。我們關注中游生產企業的擁有核心技術與渠道壁壘的公司。特別是公司治理與成為產業整合者的能力。
中游流通與下游服務：中游流通領域更多是醫藥/器械/IVD的領先產業方的整合邏輯；下游服務領域，普檢領域的市場格局已定，金域醫學與迪安診斷將成為ICL行業的雙龍頭；在特檢領域，分子診斷特別是基因測序/質譜方面的LDT模式雖存在監管風險，我們認為仍有巨大的投資機會。
二、從技術平臺產業進步方向判斷
分子診斷技術處於生命科學最前沿，技術門檻高，目前在PCR、FISH、基因芯片及基因測序等領域形成一定技術積累並應用，但現有平臺仍有不斷技術迭代的情況發生，同時像微流控、通量檢測等技術平臺方面還有很大的研究進步的空間。
以PCR為例，從各代技術生命週期來看，
第一代定性PCR，現已基本被市場淘汰，進入衰退期；
第二代熒光定量PCR，是目前PCR技術的主流，已具備良好的臨床基礎，正處於成長期過渡至成熟期階段，市場增速在15%-20%之間；以熒光定量為基礎的ARMS、HRM等分化技術，現在正處於成長期，市場增速在20%以上；第三代數字PCR是最先進技術及未來發展方向，目前臨床應用尚未成熟，處於導入期，市場增速約在10%-15%之間。
【圖18 】PCR技術平臺的發展階段
來源：基業長青經濟研究院
除此之外，基於二代、三代PCR技術平臺進行方向性改進的反轉錄PCR（RT-PCR）、微滴式數字PCR（ddPCR）、靶序列富集多重PCR（Tem-PCR）、PCR等位基因特異寡核苷酸探針雜交（PCR-ASO）等新的技術平臺再改善分子診斷性能方面都有獨到之處。
綜上所述，我們會關注處於導入期與成長期的技術平臺，比如d-PCR、dd-PCR、微球懸浮列陣/液相芯片（BBSA）、單分子三代測序、分子診斷微流控技術平臺等方面。但技術平臺仍要以解決臨床實際情況出發來評判，主要標準仍是臨床需求、質量、效率與成本。
三、從臨床需求的方向判斷
分子診斷技術對感染性疾病（病原微生物）的檢測是最先發展，最為成熟的方向，未來的發展方向是微生物宏基因組；NIPT市場格局基本也已定，除了頭部公司之外新進入者機會不大。我們會關注隨著標誌物的不斷創新的領域或者未被滿足的臨床需求，比如腫瘤伴隨診斷、PGD/PGS（胚胎移植前診斷/篩查）、新生兒遺傳病、藥物研發及藥效學評價等臨床方向機會都很大。
綜上所述，我們重點關注：（以★為表示）
04 結語
報告結論：
1、醫療檢驗市場存在大量未被滿足的臨床需求，研發出靈敏度高、特異性高、精準性高、易個體化、簡便價廉的IVD儀器試劑是醫學檢驗產業發展的原動力。
2、分子診斷行業新技術平臺層出不窮，特別是PCR、基因測序等技術平臺（數字PCR/DD-PCR、三代測序儀..），新技術能夠更好的滿足臨床需求。
3、分子診斷是國家精準醫學的重要組成部分，隨著新的標誌物不斷被發現，分子診斷在傳染病檢測、NIPT領域仍將平穩增長，在遺傳病檢測、腫瘤診療、慢性病診療、輔助生殖、藥物篩選等領域將迎來快速增長。投資分子診斷行業也是符合國家精準醫學政策。
4、全球分子診斷市場有百億美金的規模，國內分子診斷市場有百億人民幣的規模；整個分子診斷行業未來增速仍將保持在15%-20%，是IVD行業中增速最快的子行業。
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