作為一款當紅的“抗癌神藥”，PD-1抗體已經在絕大多數癌種中取得了非常驚豔的療效，但有效率仍然是它的硬傷：單藥使用，PD-1抗體僅對約20%的人群有效。
於是，在臨床治療中，PD-1抗體的聯合治療成了更優選擇，既能大幅提高治療的有效率，還有1+1＞2的妙用。
目前，臨床上最主流的聯合方案分別是PD-1聯合化療，以及PD-1聯合其他免疫藥物，也就是我們常說的“雙免疫治療”。今天，我們要談的主題就是雙免疫治療的療效。
到目前為止，雙免疫治療（PD-1抗體+CTLA-4抗體）已經被批准用於部分晚期非小細胞肺癌、腎癌和惡性黑色素瘤的一線治療（也就是首選治療）。不過，相比於PD-1抗體聯合化療（已經在晚期非小細胞肺癌、食管癌、鼻咽癌、三陰性乳腺癌、胃癌等多種實體瘤中獲得三期臨床試驗的成功），雙免疫治療的勢頭似乎暫時處於下風。
但是，雙免疫治療，從機制上講，可以在腫瘤免疫循環的多個維度，促進機體抗癌免疫反應的發生和維持，在誘導抗癌免疫反應維持更持久的療效方面，或許有更大的優勢。
因此，在過去的一段時間裡，研究者們依然在不遺餘力地推動雙免疫治療在實體瘤診治的各個階段中的應用——
在過去的3個月裡，有8項雙免疫治療用於實體瘤的臨床試驗數據公佈，其中幾項甚至有劃時代的意義。今天，咚咚將這8項研究彙總在一起，分享給大家。用於術後惡黑患者的輔助治療：疾病復發風險比單藥PD-1降低一半
一直以來，專家和病友都在疑惑：既然單藥PD-1抗體在惡性黑色瘤等實體瘤患者中能起效了，那麼雙免疫治療到底能不能提高療效，甚至提高治癒率？
IMMUNED研究是一項多中心2期臨床試驗，入組的是手術已經將全身病灶切除乾淨的晚期惡性黑色素瘤患者，1:1:1分組，一組接受雙免疫治療進行鞏固，一組接受單藥PD-1抗體進行鞏固，一組接受安慰劑對組。167名患者參與了這樣研究，中位隨訪28.4個月。
結果提示：三組2年的無疾病進展生存率分別是70%、42%和14%。
也就是說，在安慰劑對照組，86%的病人在2年內腫瘤已經復發轉移；在單藥PD-1抗體組，58%的患者在2年內腫瘤已經復發轉移；而雙免疫治療組，只有30%的患者疾病出現了復發轉移。相比於單藥PD-1抗體，雙免疫治療優勢明顯。
更重要的是，從生存曲線上看，雙免疫治療組疾病復發轉移的風險在18-24個月後基本就處於平臺期了；也就是說，絕大多數患者如果2年內不出現疾病復發轉移，這些病人後續就大概率可以長期生存了。
那麼，這些經過手術切除乾淨的晚期惡性黑色瘤患者，原本的臨床治癒率只有15%左右，現在提高了接近70%——雙免疫治療，讓臨床治癒率提高了4倍！當然，這只是小規模數據，3期臨床試驗還在進行中。
用於眼脈絡膜惡黑：有效率突破個位數
PD-1抗體免疫治療最敏感的實體瘤就是惡性黑色素瘤，在皮膚型惡性黑色素瘤中，單藥PD-1抗體就可以取得30%-40%的有效率，雙免疫治療的有效率甚至高達60%。
但是，對於黏膜來源的惡性黑色素瘤，尤其是眼脈絡膜來源的惡性黑色瘤，單藥PD-1抗體的有效率低於5%。
近期，一項入組89名難治性晚期眼脈絡膜惡性黑色瘤患者的2期臨床試驗，給出了略正能量的答案：
雙免疫治療用於此類患者的有效率為12%、控制率為36%，中位總生存時間為15個月，療效維持時間最長的超過了30個月。
雖然療效依然不算好，但是至少已經比單藥免疫治療進步了一大步。
用於單藥PD-1耐藥後的晚期腎癌：有效率20%
PD-1抗體單藥治療失敗後的晚期實體瘤患者，是不是就從此與免疫治療無緣了？其實不是的，一部分患者還可以從雙免疫治療中再次獲益。
JCO雜誌公佈的一項小規模臨床試驗顯示：
45名PD-1抗體單藥治療失敗的晚期腎癌患者，接受了雙免疫治療，客觀有效率為20%，中位無疾病進展生存時間為4個月，起效的患者療效維持時間較長，其中至少2名患者已經療效維持時間超過1年。
用於復發難治的卵巢癌：有效率31.4%
卵巢癌，主要靠外科手術、傳統化療以及PARP抑制劑治療為主。一直以來，免疫治療用於卵巢癌，數據都不算太好。
近期，JCO雜誌公佈的2期臨床試驗，數據還不錯。100名鉑類化療短期內（62%的患者是半年內）就復發轉移的難治性晚期卵巢癌患者，接受了免疫治療。49名患者接受的是PD-1抗體單藥治療，51名患者接受的是雙免疫治療：
PD-1抗體單藥治療組有效率為12.2%，雙免疫治療組有效率為31.4%，兩組的無疾病進展生存期分別為2個月和3.9個月。
用於伴肉瘤樣分化的晚期腎癌：有效率超60%
腎癌，絕大多數都是透明細胞癌，但是其中也有一部分患者是其他少見病理類型，比如合併肉瘤樣分化的腎癌。雙免疫細胞用於這類特殊類型的晚期腎癌患者，一直缺少大規模數據。
入組上千名患者的國際多中心三期臨床試驗checkmate214研究中，可以把伴肉瘤樣分化的腎癌患者，專門挑出來分析一樣，樣本量還不小。
總人群1096名患者中，有139名中高危的伴肉瘤樣分化的晚期腎癌患者，其中接受雙免疫治療的患者有74人，接受索坦治療的有65人：
接受雙免疫治療組，有效率高達60.8%（接受索坦治療組只有23.1%），其中包括18.9%的患者腫瘤完全消失（索坦組只有3.1%）。
更重要的是，長期隨訪下來，接受雙免疫治療這一組，有超過50%的患者長期生存、臨床治癒，導致中位總生存期尚未達到/無法計算。
用於微衛星穩定的膽道系統腫瘤：疾病控制率44%
膽管癌、膽囊癌，是比胰腺癌更難治、生存期更短的癌王。其中一小部分患者為微衛星不穩定（MSI陽性）的患者，這類患者接受免疫治療，自然療效很好。
但是MSI陽性或者腫瘤突變負荷TMB高的膽管癌患者，畢竟只佔少數，對於絕大多數MSS（微衛星穩定）的患者而言，雙免疫治療，或許是一條出路。
39名復發難治的晚期膽管癌患者，接受了雙免疫治療，客觀有效率為23%、疾病控制率為44%。
起效的患者基本都是膽囊癌和肝內膽管癌患者，療效維持的中位時間尚未達到。
用於口腔鱗癌新輔助治療：病理緩解率73%
中晚期口腔鱗癌，需要接受放化療和手術綜合治療。近期，也有學者開始探索，利用免疫治療作為手術前的新輔助治療。
14名患者接受了PD-1抗體單藥作為手術前的新輔助治療，15名患者接受了雙免疫治療。29名患者均在計劃的時間內順利完成了手術，沒有因為免疫治療新輔助而導致手術被耽擱，數據顯示：
兩組的病理緩解率為54%和73%。其中分別有1名和3名患者實現了主要病理學緩解（也就是說切下來的腫瘤組織裡，癌細胞的成分已經小於10%，甚至是完全沒有了）。中位隨訪14.2個月，89%的患者依然健在（另外1名患者死於腦梗發作，和腫瘤無關）。
長期隨訪數據揭曉：部分患者實打實走向治癒
本文要分享的最後一項研究，是國際多中心3期臨床試驗checkmate214研究長達42個月以後的長期隨訪數據。這樣研究上文已經提及，一共入組了1096名晚期腎癌患者，一組接受雙免疫治療，一組接受索坦治療。現在我們重點來看接受雙免疫治療這一組，長期隨訪下來，得出的幾個最重要的結論：
①
一開始療效越好的患者，臨床治癒率越高。這句話好像是一句廢話，但是在腫瘤治療中，並不是一定如此的。比如，晚期小細胞肺癌患者，一線接受雙藥化療，60%甚至更高比例的患者，腫瘤都會大面積縮小，但是幾個月後就反彈回來了。
因此，一開始療效好，並不一定能保證療效能長期維持。但是，雙免疫治療做到了。一開始實現了腫瘤完全緩解（CR）的病人，97%的患者實現了3年生存，臨床治癒率有望達到95%左右；一開始實現了腫瘤部分緩解（PR）的病人，75%的患者實現了3年生存，臨床治癒率有望達到65%左右；一開始實現了腫瘤穩定（SD）的病人，61%的患者實現了3年生存，臨床治癒率有望達到50%左右；一開始對雙免疫治療就是無效，疾病進展（PD）的病人，3年生存率只有27%，經過其他治療後，能實現臨床治癒的希望大約只有15%。
②
雙免疫治療一旦起效，大多數患者不再發生耐藥。免疫治療起效的患者，一部分後續依然會發生耐藥，只是相比於傳統化療和靶向藥，免疫治療療效維持時間更長。
但是，雙免疫治療可以讓更多的病友實現免疫記憶，從而實現療效長期維持。從下圖可以看出，雙免疫治療組，治療起效的患者，超過60%的患者療效維持時間超過了4年，有望長期維持。
③
正是基於第2點，雙免疫治療有望讓部分患者實打實地實現臨床治癒。在這項研究中，雙免疫治療組有59名患者實現了腫瘤完全消失。隨訪4年左右，仍然有20名患者繼續在用藥（這部分患者比較膽小，怕停藥後疾病復發反彈），其他39名患者已經停藥，其中包括28名患者停藥後疾病一直沒有復發。
這28名接受雙免疫治療後實現腫瘤完全消失，用藥一段時間後主動停藥的患者，目前停藥的中位時間已經達到34.6個月，尚未出現疾病復發反彈。晚期的腎癌患者，接受一段時間雙免疫治療，腫瘤就完全消失了，然後就主動停藥，停藥後長達3年了，腫瘤還沒有復發反彈，如果這種療效進一步維持，那麼，實打實可以說是治癒了。
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