BTK抑制劑在淋巴瘤中的研究進展

布魯頓酪氨酸激酶抑制劑在淋巴瘤中的研究進展

于慧，鄧麗娟，朱軍（北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所　淋巴腫瘤內科　惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京　100142）

【摘要】　B細胞受體（B cell receptor，BCR）信號通路的慢性持續性激活在B細胞血液系統疾病的發生發展中發揮關鍵作用。布魯頓酪氨酸激酶（Burton's tyrosine kinase，BTK）是該信號通路中的一個重要激酶。通過靶向BTK而調控BCR信號通路的傳導，已成為治療多種B細胞淋巴瘤的新方向。第一代BTK抑制劑——伊布替尼在治療B細胞惡性腫瘤中取得了突破性進展，但仍有部分患者出現原發或繼發耐藥。此外，由於脫靶效應，不良反應也較為明顯。因此，近年來新型BTK抑制劑的研發及其與其他藥物的聯合治療引起了研究者們的關注。本文就BTK抑制劑在B細胞淋巴瘤治療中相關的臨床研究進展進行綜述。

【關鍵詞】　伊布替尼；布魯頓酪氨酸激酶抑制劑；B細胞受體；信號通路；淋巴瘤；聯合治療

隨著靶向治療和免疫治療的發展，B細胞淋巴瘤的治療取得了里程碑式的進步，但仍有一部分患者在接受標準化療後出現復發或難以耐受化療方案引起的不良反應，因此，針對此部分患者仍需探索新的治療方案[1,2]。針對B細胞淋巴瘤發病機制的相關研究發現，B細胞受體（B cell receptor，BCR）信號通路的持續異常活化被認為與患者的生存和腫瘤的惡性增殖密切相關[3-5]，對BCR信號通路的關鍵激酶的抑制逐漸成為B細胞淋巴瘤治療藥物研發的方向。布魯頓酪氨酸激酶（Burton's tyrosine kinase，BTK）為BCR信號通路的關鍵激酶，且是治療B細胞淋巴瘤的重要靶點。第一代BTK抑制劑——伊布替尼的研發和應用在很大程度上改善了復發/難治性B細胞淋巴瘤患者的生存和預後，從而被美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Admin­istration，FDA）批准用於治療復發/難治性套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）、慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL）等多種B細胞惡性腫瘤[6-10]。為了進一步克服伊布替尼耐藥，減少其脫靶效應引起的不良反應，提高療效，新型BTK抑制劑及其聯合其他藥物治療的研究成為了B細胞惡性腫瘤的研究熱點。

1　BCR信號通路和BTK抑制劑

BCR是跨膜受體蛋白，由膜免疫球蛋白（membrane immunoglobulin，mIg）和協同刺激分子CD79A/CD79B組成。mIg能夠識別和結合抗原，CD79A和CD79B胞內區有一免疫受體酪氨酸激活基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motifs，ITAM），通過磷酸化後參與轉導抗原刺激信號。BCR受到抗原刺激後，抗原的多價性誘導BCR聚集，引起下游的Lyn和Fyn等Src家族的分子募集和活化，並且進一步誘導CD79A和CD79B胞內段的ITAM結構發生磷酸化。磷酸化的ITAM募集Syk至細胞膜處並磷酸化Syk，活化的Syk與磷酸化的ITAM結合催化下游BTK的Tyr551和Tyr223位點，發生雙磷酸化而激活BTK。活化的BTK可激活磷酯酶C-γ2（phospholipase C-γ2，PLC-γ2）從而進一步激活下游多條信號通路，包括絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、細胞外信號調節激酶（extranal-signal regulated kinase，ERK）、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、活化T細胞的核因子（nuclear factor of activated T cell，NF-AT）等，從而調控基因和細胞因子的表達，影響B細胞的存活、增殖、凋亡和分化等多種生物學過程。BCR信號通路功能正常是B細胞發育和成熟B細胞存活的必備條件，而B細胞惡性腫瘤中的BCR信號處於異常激活狀態。

BTK屬於TEC家族的非受體酪氨酸激酶，是BCR信號通路的關鍵成分，主要參與B淋巴細胞中各種細胞內外信號的傳導與放大，其正常表達對B細胞的成熟、存活、分化、凋亡及遷移等生物學行為至關重要，其異常活化通常會引起B細胞惡性腫瘤或自身免疫性疾病的發生和發展。BTK抑制劑是針對BTK所設計的小分子靶向抑制劑，臨床上通過使用BTK抑制劑阻斷BCR信號通路的傳導，進而調控下游信號通路，這已成為治療B細胞相關疾病的重要方向[11]。

2　第一代BTK抑制劑——伊布替尼

2.1　伊布替尼的單藥臨床研究　伊布替尼臨床前期的體內外實驗結果均顯示，該小分子抑制劑在B細胞惡性腫瘤中具有明顯的抑制作用[6,7,12,13]。由美國斯坦福研究中心首次發起的伊布替尼在B細胞淋巴瘤中的Ⅰ期臨床試驗顯示了該抑制劑治療B細胞淋巴瘤的有效性和安全性。該研究共納入56例患者，包括復發/難治性MCL、瀰漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）、邊緣區淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）、CLL/SLL及Wal-denstrom巨球蛋白血癥（Wal-denstrom's macro­gl­obulinemia，WM），其中MCL患者療效最為顯著，9例MCL患者中7例達到緩解，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為78%，其中3例達到完全緩解（complete response，CR）。試驗中未觀察到嚴重的不良反應[14]。

一項多中心Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗觀察了伊布替尼治療CLL/SLL的安全性和有效性。該研究入組85例患者，口服伊布替尼，按照給藥劑量分為420 mg組和840 mg組，觀察至疾病進展（progressive disease，PD）。患者ORR為71%，CR率為2.4%，17%的患者達到部分緩解（partial response，PR）時出現淋巴細胞增多症。預計26個月無進展生存（progress free survive，PFS）率為75%，總生存（overall survival，OS）率為83%，常見不良反應多為1～2級[15]。RESONATE-2研究是一項伊布替尼單藥的Ⅲ期臨床研究，對比了苯丁酸氮芥治療老年初治CLL/SLL的療效。該研究隨訪5年，伊布替尼治療組患者5年PFS率（70%∶12%）和5年OS率（83%∶68%）均顯著高於苯丁酸氮芥組，而且伊布替尼使高危患者[TP53突變，伴del(11q)，IGHV突變]的PFS和OS均顯著獲益。該研究結果再次證實了與苯丁酸氮芥相比，伊布替尼單藥治療在CLL/SLL中的長期有效性[16,17]。

美國得克薩斯州MD安德森癌症研究中心開展的一項關於伊布替尼治療復發/難治性MCL的非隨機、開放的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，中位隨訪15.3個月，患者的ORR為68%，其中CR率為21%。而且患者對伊布替尼的反應情況與既往是否使用過硼替佐米無關。患者治療中出現的不良反應僅限於1～2級[18]。2019年美國血液學會（American Society of Hematology，ASH）年會首次公佈了於多家中心開展的關於伊布替尼治療首次復發MCL的數據，研究納入169例患者，中位隨訪26個月，估計中位PFS時間為16.5個月，估計OS時間為23.9個月，ORR為71.6%，CR率/不確定的完全緩解（unconfirmed complete response，CRu）率為30.4%。結果顯示，伊布替尼對首次復發MCL的治療效果尤為顯著，研究認為患者應儘早使用伊布替尼[19]。

2015年發表於The New England Journal of Med­i­cine的PIVOTAL研究證明，伊布替尼對復發/難治性WM具有良好的治療效果，基於此結果，伊布替尼獲得FDA批准用於治療復發/難治性WM[20]。

Wilson等[7]研究進一步評估了伊布替尼在活化B細胞型瀰漫大B細胞淋巴瘤（activated B cell type-diffuse large B cell lymphoma，ABC-DLBCL）和生髮中心型瀰漫大B細胞淋巴瘤（germinal center B cell type-diffuse large B cell lymphoma，GCB-DLBCL）中的療效差異，該研究納入了80例復發/難治性DLBCL患者，結果顯示：在ABC-DLBCL患者中，伊布替尼的有效率為37%（14/38），CR率為16%（6/38），而GCB-DLBCL患者的有效率僅為5%（1/20）。

2.2　伊布替尼耐藥　儘管伊布替尼在多種B細胞淋巴瘤中均具有明顯的抗腫瘤作用，但仍有部分患者對伊布替尼表現出原發或繼發性耐藥。在不同患者、不同疾病亞型中，伊布替尼的耐藥機制存在一定差異。目前認為伊布替尼繼發性耐藥機制主要是由於BTK基因C481位點半胱氨酸突變為絲氨酸（C481S）和PLCG2突變[21-23]。目前的研究結果提示，在MCL中，伊布替尼原發性耐藥可能與選擇性的NF-κB信號通路激活有關[24]；在DLBCL中，其可能與MYD88突變有關[3,25-27]。為解決伊布替尼耐藥，研究者們也在開展不同的研究，Sun等[28]構建了針對BTK蛋白分子的新型蛋白降解靶向嵌合體（proteo­lysis targ­e­ting chimera，PROTAC）高效降解劑；Reiff等[29]研發了非靶向C481位點的高選擇性BTK抑制劑GDC-0853，臨床前研究顯示其在伊布替尼耐藥的CLL患者中療效顯著。

2.3　伊布替尼聯合治療方案的臨床研究　臨床前研究表明，伊布替尼不僅可以抑制BTK靶點，而且與其他多種抗腫瘤藥物包括免疫治療均具有協同作用。因此，為減少耐藥並進一步提高療效，伊布替尼與化療及其他多種抗腫瘤藥物的聯合應用成為了研究者們關注的方向。

HELIOS研究是一項國際、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，該研究旨在評價伊布替尼或安慰劑聯合苯達莫司汀和利妥昔單抗對於復發/難治性CLL/SLL的療效和安全性。該研究的最新結果顯示，中位隨訪34.8個月，伊布替尼組患者的PFS時間明顯長於安慰劑組（伊布替尼組患者未達到PFS，安慰劑組患者PFS時間為14.3個月）。伊布替尼組患者36個月PFS率為68%，安慰劑組為13.9%。最常見的不良事件為中性粒細胞減少症和噁心[30]。伊布替尼聯合venetoclax治療復發/難治性CLL的VISION HO141研究的最新結果顯示，兩藥聯合治療9個週期後，61%的患者達到CR，治療1年後，血液和骨髓中取得微小殘留病陰性率增加至52%[31]。

澳大利亞彼得·麥卡倫癌症中心報道了伊布替尼聯合維特克拉治療復發/難治性MCL的Ⅲ期臨床試驗數據，結果顯示，CT檢查評效16周CR率達42%，顯著高於歷史對照的伊布替尼單藥緩解率（9%，P＜0.001）[32]。伊布替尼誘導後聯合短療程R-HyperCVAD/MTX方案（高劑量環磷酰胺＋長春新鹼＋多柔比星＋地塞米松與大劑量甲氨蝶呤）在年輕初治MCL患者中可達到持久緩解。最新的臨床試驗數據顯示：在A部分（患者接受伊布替尼誘導治療，直至CR）和B部分（伊布替尼誘導緩解後接受4個週期的R-HyperCVAD/MTX治療）後的最後一次隨訪時，ORR為100%（CR率為100%）。在任何治療階段，最佳反應的流式細胞術評估的骨髓微小殘留病陰性率為91%[33]。伊布替尼聯合利妥昔單抗治療初治老年（＞65歲）MCL的單中心Ⅱ期臨床試驗數據顯示，此種聯合治療方案對初治老年MCL患者是非常有效和安全的，患者ORR為95%，32例患者進行了基於正電子發射體層成像（positron emission tomography，PET）的反應評估，所有患者均為CR（100%），通過流式細胞術確認的微小殘留病陰性CRR為65%[34]。

PCYC-1123的多中心Ⅱ期臨床研究旨在評估iR2方案（伊布替尼＋來那度胺＋利妥昔單抗）對復發/難治性DLBCL的療效，該研究納入89例非GCB型不適合移植的復發/難治性DLBCL患者，ORR為47%，CR率為28%，預計18個月的OS率為44%，安全性尚可，目前關於iR2方案的研究仍在進行中[35]。

R-CHOP方案（利妥昔單抗聯合環磷酰胺＋多柔比星＋長春新鹼＋潑尼松）是目前治療DLBCL的標準方案，但高危患者5年OS率仍不足50%，尤其是非GCB-DLBCL，預後仍不理想。PHOENIX研究是一項全球多中心隨機Ⅲ期臨床試驗，共納入838例非GCB-DLBCL患者，多變量分層分析顯示，治療與年齡之間存在顯著的相關性。該研究未達到意向治療分析或ABC-DLBCL人群的主要終點，然而多變量分層分析顯示，伊布替尼聯合R-CHOP方案改善了年齡＜60歲患者的無事件生存（event-free sur­v­ival，EFS）、PFS和OS，且安全性可控。但在≥60歲患者中，伊布替尼聯合R-CHOP方案增加了治療毒性，導致R-CHOP的使用減少和治療效果欠佳。另外，對於Myc、Blc-2蛋白同時高表達的初治患者，該方案可帶來EFS的初步獲益[36]。

Younes等[37]開展的全球多中心開放標籤的Ⅰ/Ⅱa期臨床研究評估了伊布替尼聯合納武利尤單抗治療復發/難治性B細胞惡性腫瘤的安全性和有效性，結果顯示，復發/難治性高危CLL/SLL患者的ORR為61%（22/36），FL患者的ORR為33%（13/40），DLBCL患者的ORR為36%（16/45），Richter綜合徵患者的ORR為65%（13/20）。最常見的全級不良事件為腹瀉、中性粒細胞減少症和疲勞。伊布替尼聯合納武利尤單抗治療CLL/SLL、FL和DLBCL具有可接受的安全性，初步有效性與單藥伊布替尼相似。Richter綜合徵患者的臨床反應較為樂觀，需要進一步臨床研究支持。

由於伊布替尼對免疫調節的作用，其不僅可以提高免疫治療的效果，還可以減弱嵌合抗原受體修飾的T細胞（chimeric antigen receptor modified T cell，CAR-T細胞）療法引起的細胞因子釋放綜合徵[38-43]。因此，伊布替尼聯合CAR-T治療的研究也在進行中。

3　新型BTK抑制劑

第一代BTK抑制劑——伊布替尼選擇性較差，在臨床使用中因其脫靶抑制效應，患者出現了出血、心房顫動（房顫）等嚴重不良反應，針對這些不足，國內外開始了對新型BTK抑制劑的開發和研究。

3.1　ACP-196　acalabrutinib（ACP-196）是一種新型的不可逆的BTK抑制劑，其在體外和動物模型中均顯示出較伊布替尼更強的活性和選擇性，臨床試驗數據也顯示該藥具有較高的有效性和安全性[44,45]。Wang等[46]開展了一項關於acalabrutinib治療復發/難治性MCL的Ⅱ期臨床研究，研究共納入124例復發/難治性MCL患者，中位隨訪15.2個月，81%的患者獲得緩解，其中40%的患者達到CR。最常見的不良事件主要為1級或2級。2017年FDA加速批准其用於治療接受過前期治療的MCL患者。最近更新的acalabrutinib單藥治療復發/難治性CLL/SLL的Ⅱ期臨床試驗（NCT02029443）數據顯示，接受acalabr­u­tinib治療的患者ORR達到94%，中位PFS未達到，45個月的PFS率為62%，大多數不良反應侷限在1～ 2級[47]。

3.2　BGB-3111　zanubrutinib（BGB-3111）是新型國產口服BTK抑制劑，與伊布替尼相同，其在BTK活性Cys481位點形成不可逆共價鍵，靶點選擇性更強且脫靶效應減低，在晚期B細胞惡性腫瘤患者的外周血單核細胞和淋巴結淋巴細胞中均觀察到zanubrutinib完全和持續地佔用BTK[48,49]。2019年FDA已批准BGB-3111用於既往接受過至少一項療法的MCL患者的治療，實現了中國抗癌新藥自主研發的零突破。FDA加速批准其上市主要基於2項臨床研究：①復發/難治性MCL患者的多中心Ⅱ期臨床試驗（BGB-3111-206）結果顯示，患者的ORR為84%，CR率為59%，PR率為24%，中位緩解持續時間（duration of response，DOR）為19.5個月。②全球Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（BGB-3111-AU-003）結果顯示，患者的ORR為84%，CR率為22%，PR率為62%，DOR為18.5個月[50,51]。除了對MCL具有顯著的治療效果，zanubrutinib在其他B細胞惡性腫瘤的治療中也顯示出了優勢。ASPEN研究數據顯示，接受zanubrutinib治療的WM綜合徵患者的ORR達到76.9%[52]。染色體17p13.1 del(17p)缺失的CLL/SLL患者往往表現為預後不良，在2019年ASH年會上，zanubrutinib治療染色體17p缺失的初治CLL/SLL的開放性多中心Ⅲ期SEQUOIA臨床試驗（BGB-3111-304）C組數據首次公佈，中位隨訪7個月，ORR達92.2%，且具有良好的安全性[53]，

同時，2019年國際惡性淋巴瘤會議也報道了zanubr­utinib的BGB-3111-205研究成果：對於TP53突變或del(17p)復發/難治性CLL/SLL患者，其ORR達到86.4%，且安全可靠，未發生房顫。而且zanubrutinib治療CLL/SLL的最新數據也顯示，無論染色體17p缺失與否，該藥均顯示出顯著的安全性和有效性，中位隨訪27.2個月，ORR達到97%，2年PFS率為75%[54]。

3.3　ICP-022　orelabrutinib（ICP-022）是諾誠健華醫藥科技有限公司研發的新型高選擇性不可逆BTK抑制劑，其能夠明顯抑制B細胞淋巴瘤的增殖，Ⅰ期研究證實其具有良好的安全性、耐受性以及良好的藥代動力學和藥效學特徵，每日給藥即可實現約100%的24 h BTK持續抑制。在2019年ASH年會上，由北京大學腫瘤醫院牽頭的開放性、多中心、二階段、Ⅱ期臨床研究數據顯示了orelabrutinib在MCL中出色的抗腫瘤效果和較高的安全性，該研究入組106例復發/難治性MCL患者，截至2019年9月30日，中位隨訪10.5個月，ORR為85.9%，CR率為27.3%，PR率為58.6%，疾病穩定率為5.1%，總的疾病控制率為90.9%，PET/CT評估的CR率達到了53.6%；未出現≥2級出血，未觀察到與治療相關的3級胃腸道或心臟毒性；而且由於其持久的BTK佔有率，每日1次服藥也給患者帶來了更大的便利[55]。另外，江蘇省人民醫院牽頭的orelabrutinib治療復發/難治性CLL/SLL的單臂多中心臨床試驗也在此次會議上公佈了研究數據，患者的ORR達到了88.8%，而且對於TP53突變或del(17p)的患者ORR更高，達到了100%；而且orelabrutinib出血事件少，未發生房顫等嚴重不良事件。上述結果顯示orelabrutinib的療效和安全性均優於第一代BTK抑制劑[56]。

4　總結

BTK抑制劑通過與BTK結合抑制BTK磷酸化，從而阻斷BCR信號通路和下游多條信號通路，發揮抗腫瘤作用。第一代BTK抑制劑伊布替尼的應用為B細胞淋巴瘤的治療帶來了突破。隨著BTK抑制劑作用機制研究和臨床試驗的深入，改良的新型BTK抑制劑的開發和研究日益增多，為提高BTK抑制劑的療效、改善患者預後，BTK抑制劑聯合其他藥物治療的研究也在逐步開展，B細胞淋巴瘤的治療將會迎來一個新時代。

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