BTK抑制剂在淋巴瘤中的研究进展

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在淋巴瘤中的研究进展

于慧，邓丽娟，朱军（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所　淋巴肿瘤内科　恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京　100142）

【摘要】　B细胞受体（B cell receptor，BCR）信号通路的慢性持续性激活在B细胞血液系统疾病的发生发展中发挥关键作用。布鲁顿酪氨酸激酶（Burton's tyrosine kinase，BTK）是该信号通路中的一个重要激酶。通过靶向BTK而调控BCR信号通路的传导，已成为治疗多种B细胞淋巴瘤的新方向。第一代BTK抑制剂——伊布替尼在治疗B细胞恶性肿瘤中取得了突破性进展，但仍有部分患者出现原发或继发耐药。此外，由于脱靶效应，不良反应也较为明显。因此，近年来新型BTK抑制剂的研发及其与其他药物的联合治疗引起了研究者们的关注。本文就BTK抑制剂在B细胞淋巴瘤治疗中相关的临床研究进展进行综述。

【关键词】　伊布替尼；布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂；B细胞受体；信号通路；淋巴瘤；联合治疗

随着靶向治疗和免疫治疗的发展，B细胞淋巴瘤的治疗取得了里程碑式的进步，但仍有一部分患者在接受标准化疗后出现复发或难以耐受化疗方案引起的不良反应，因此，针对此部分患者仍需探索新的治疗方案[1,2]。针对B细胞淋巴瘤发病机制的相关研究发现，B细胞受体（B cell receptor，BCR）信号通路的持续异常活化被认为与患者的生存和肿瘤的恶性增殖密切相关[3-5]，对BCR信号通路的关键激酶的抑制逐渐成为B细胞淋巴瘤治疗药物研发的方向。布鲁顿酪氨酸激酶（Burton's tyrosine kinase，BTK）为BCR信号通路的关键激酶，且是治疗B细胞淋巴瘤的重要靶点。第一代BTK抑制剂——伊布替尼的研发和应用在很大程度上改善了复发/难治性B细胞淋巴瘤患者的生存和预后，从而被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Admin­istration，FDA）批准用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL）等多种B细胞恶性肿瘤[6-10]。为了进一步克服伊布替尼耐药，减少其脱靶效应引起的不良反应，提高疗效，新型BTK抑制剂及其联合其他药物治疗的研究成为了B细胞恶性肿瘤的研究热点。

1　BCR信号通路和BTK抑制剂

BCR是跨膜受体蛋白，由膜免疫球蛋白（membrane immunoglobulin，mIg）和协同刺激分子CD79A/CD79B组成。mIg能够识别和结合抗原，CD79A和CD79B胞内区有一免疫受体酪氨酸激活基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motifs，ITAM），通过磷酸化后参与转导抗原刺激信号。BCR受到抗原刺激后，抗原的多价性诱导BCR聚集，引起下游的Lyn和Fyn等Src家族的分子募集和活化，并且进一步诱导CD79A和CD79B胞内段的ITAM结构发生磷酸化。磷酸化的ITAM募集Syk至细胞膜处并磷酸化Syk，活化的Syk与磷酸化的ITAM结合催化下游BTK的Tyr551和Tyr223位点，发生双磷酸化而激活BTK。活化的BTK可激活磷酯酶C-γ2（phospholipase C-γ2，PLC-γ2）从而进一步激活下游多条信号通路，包括丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、细胞外信号调节激酶（extranal-signal regulated kinase，ERK）、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、活化T细胞的核因子（nuclear factor of activated T cell，NF-AT）等，从而调控基因和细胞因子的表达，影响B细胞的存活、增殖、凋亡和分化等多种生物学过程。BCR信号通路功能正常是B细胞发育和成熟B细胞存活的必备条件，而B细胞恶性肿瘤中的BCR信号处于异常激活状态。

BTK属于TEC家族的非受体酪氨酸激酶，是BCR信号通路的关键成分，主要参与B淋巴细胞中各种细胞内外信号的传导与放大，其正常表达对B细胞的成熟、存活、分化、凋亡及迁移等生物学行为至关重要，其异常活化通常会引起B细胞恶性肿瘤或自身免疫性疾病的发生和发展。BTK抑制剂是针对BTK所设计的小分子靶向抑制剂，临床上通过使用BTK抑制剂阻断BCR信号通路的传导，进而调控下游信号通路，这已成为治疗B细胞相关疾病的重要方向[11]。

2　第一代BTK抑制剂——伊布替尼

2.1　伊布替尼的单药临床研究　伊布替尼临床前期的体内外实验结果均显示，该小分子抑制剂在B细胞恶性肿瘤中具有明显的抑制作用[6,7,12,13]。由美国斯坦福研究中心首次发起的伊布替尼在B细胞淋巴瘤中的Ⅰ期临床试验显示了该抑制剂治疗B细胞淋巴瘤的有效性和安全性。该研究共纳入56例患者，包括复发/难治性MCL、弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）、边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）、CLL/SLL及Wal-denstrom巨球蛋白血症（Wal-denstrom's macro­gl­obulinemia，WM），其中MCL患者疗效最为显著，9例MCL患者中7例达到缓解，客观缓解率（objective response rate，ORR）为78%，其中3例达到完全缓解（complete response，CR）。试验中未观察到严重的不良反应[14]。

一项多中心Ⅰb/Ⅱ期临床试验观察了伊布替尼治疗CLL/SLL的安全性和有效性。该研究入组85例患者，口服伊布替尼，按照给药剂量分为420 mg组和840 mg组，观察至疾病进展（progressive disease，PD）。患者ORR为71%，CR率为2.4%，17%的患者达到部分缓解（partial response，PR）时出现淋巴细胞增多症。预计26个月无进展生存（progress free survive，PFS）率为75%，总生存（overall survival，OS）率为83%，常见不良反应多为1～2级[15]。RESONATE-2研究是一项伊布替尼单药的Ⅲ期临床研究，对比了苯丁酸氮芥治疗老年初治CLL/SLL的疗效。该研究随访5年，伊布替尼治疗组患者5年PFS率（70%∶12%）和5年OS率（83%∶68%）均显著高于苯丁酸氮芥组，而且伊布替尼使高危患者[TP53突变，伴del(11q)，IGHV突变]的PFS和OS均显著获益。该研究结果再次证实了与苯丁酸氮芥相比，伊布替尼单药治疗在CLL/SLL中的长期有效性[16,17]。

美国得克萨斯州MD安德森癌症研究中心开展的一项关于伊布替尼治疗复发/难治性MCL的非随机、开放的Ⅱ期临床试验结果显示，中位随访15.3个月，患者的ORR为68%，其中CR率为21%。而且患者对伊布替尼的反应情况与既往是否使用过硼替佐米无关。患者治疗中出现的不良反应仅限于1～2级[18]。2019年美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）年会首次公布了于多家中心开展的关于伊布替尼治疗首次复发MCL的数据，研究纳入169例患者，中位随访26个月，估计中位PFS时间为16.5个月，估计OS时间为23.9个月，ORR为71.6%，CR率/不确定的完全缓解（unconfirmed complete response，CRu）率为30.4%。结果显示，伊布替尼对首次复发MCL的治疗效果尤为显著，研究认为患者应尽早使用伊布替尼[19]。

2015年发表于The New England Journal of Med­i­cine的PIVOTAL研究证明，伊布替尼对复发/难治性WM具有良好的治疗效果，基于此结果，伊布替尼获得FDA批准用于治疗复发/难治性WM[20]。

Wilson等[7]研究进一步评估了伊布替尼在活化B细胞型弥漫大B细胞淋巴瘤（activated B cell type-diffuse large B cell lymphoma，ABC-DLBCL）和生发中心型弥漫大B细胞淋巴瘤（germinal center B cell type-diffuse large B cell lymphoma，GCB-DLBCL）中的疗效差异，该研究纳入了80例复发/难治性DLBCL患者，结果显示：在ABC-DLBCL患者中，伊布替尼的有效率为37%（14/38），CR率为16%（6/38），而GCB-DLBCL患者的有效率仅为5%（1/20）。

2.2　伊布替尼耐药　尽管伊布替尼在多种B细胞淋巴瘤中均具有明显的抗肿瘤作用，但仍有部分患者对伊布替尼表现出原发或继发性耐药。在不同患者、不同疾病亚型中，伊布替尼的耐药机制存在一定差异。目前认为伊布替尼继发性耐药机制主要是由于BTK基因C481位点半胱氨酸突变为丝氨酸（C481S）和PLCG2突变[21-23]。目前的研究结果提示，在MCL中，伊布替尼原发性耐药可能与选择性的NF-κB信号通路激活有关[24]；在DLBCL中，其可能与MYD88突变有关[3,25-27]。为解决伊布替尼耐药，研究者们也在开展不同的研究，Sun等[28]构建了针对BTK蛋白分子的新型蛋白降解靶向嵌合体（proteo­lysis targ­e­ting chimera，PROTAC）高效降解剂；Reiff等[29]研发了非靶向C481位点的高选择性BTK抑制剂GDC-0853，临床前研究显示其在伊布替尼耐药的CLL患者中疗效显著。

2.3　伊布替尼联合治疗方案的临床研究　临床前研究表明，伊布替尼不仅可以抑制BTK靶点，而且与其他多种抗肿瘤药物包括免疫治疗均具有协同作用。因此，为减少耐药并进一步提高疗效，伊布替尼与化疗及其他多种抗肿瘤药物的联合应用成为了研究者们关注的方向。

HELIOS研究是一项国际、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，该研究旨在评价伊布替尼或安慰剂联合苯达莫司汀和利妥昔单抗对于复发/难治性CLL/SLL的疗效和安全性。该研究的最新结果显示，中位随访34.8个月，伊布替尼组患者的PFS时间明显长于安慰剂组（伊布替尼组患者未达到PFS，安慰剂组患者PFS时间为14.3个月）。伊布替尼组患者36个月PFS率为68%，安慰剂组为13.9%。最常见的不良事件为中性粒细胞减少症和恶心[30]。伊布替尼联合venetoclax治疗复发/难治性CLL的VISION HO141研究的最新结果显示，两药联合治疗9个周期后，61%的患者达到CR，治疗1年后，血液和骨髓中取得微小残留病阴性率增加至52%[31]。

澳大利亚彼得·麦卡伦癌症中心报道了伊布替尼联合维特克拉治疗复发/难治性MCL的Ⅲ期临床试验数据，结果显示，CT检查评效16周CR率达42%，显著高于历史对照的伊布替尼单药缓解率（9%，P＜0.001）[32]。伊布替尼诱导后联合短疗程R-HyperCVAD/MTX方案（高剂量环磷酰胺＋长春新碱＋多柔比星＋地塞米松与大剂量甲氨蝶呤）在年轻初治MCL患者中可达到持久缓解。最新的临床试验数据显示：在A部分（患者接受伊布替尼诱导治疗，直至CR）和B部分（伊布替尼诱导缓解后接受4个周期的R-HyperCVAD/MTX治疗）后的最后一次随访时，ORR为100%（CR率为100%）。在任何治疗阶段，最佳反应的流式细胞术评估的骨髓微小残留病阴性率为91%[33]。伊布替尼联合利妥昔单抗治疗初治老年（＞65岁）MCL的单中心Ⅱ期临床试验数据显示，此种联合治疗方案对初治老年MCL患者是非常有效和安全的，患者ORR为95%，32例患者进行了基于正电子发射体层成像（positron emission tomography，PET）的反应评估，所有患者均为CR（100%），通过流式细胞术确认的微小残留病阴性CRR为65%[34]。

PCYC-1123的多中心Ⅱ期临床研究旨在评估iR2方案（伊布替尼＋来那度胺＋利妥昔单抗）对复发/难治性DLBCL的疗效，该研究纳入89例非GCB型不适合移植的复发/难治性DLBCL患者，ORR为47%，CR率为28%，预计18个月的OS率为44%，安全性尚可，目前关于iR2方案的研究仍在进行中[35]。

R-CHOP方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松）是目前治疗DLBCL的标准方案，但高危患者5年OS率仍不足50%，尤其是非GCB-DLBCL，预后仍不理想。PHOENIX研究是一项全球多中心随机Ⅲ期临床试验，共纳入838例非GCB-DLBCL患者，多变量分层分析显示，治疗与年龄之间存在显著的相关性。该研究未达到意向治疗分析或ABC-DLBCL人群的主要终点，然而多变量分层分析显示，伊布替尼联合R-CHOP方案改善了年龄＜60岁患者的无事件生存（event-free sur­v­ival，EFS）、PFS和OS，且安全性可控。但在≥60岁患者中，伊布替尼联合R-CHOP方案增加了治疗毒性，导致R-CHOP的使用减少和治疗效果欠佳。另外，对于Myc、Blc-2蛋白同时高表达的初治患者，该方案可带来EFS的初步获益[36]。

Younes等[37]开展的全球多中心开放标签的Ⅰ/Ⅱa期临床研究评估了伊布替尼联合纳武利尤单抗治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤的安全性和有效性，结果显示，复发/难治性高危CLL/SLL患者的ORR为61%（22/36），FL患者的ORR为33%（13/40），DLBCL患者的ORR为36%（16/45），Richter综合征患者的ORR为65%（13/20）。最常见的全级不良事件为腹泻、中性粒细胞减少症和疲劳。伊布替尼联合纳武利尤单抗治疗CLL/SLL、FL和DLBCL具有可接受的安全性，初步有效性与单药伊布替尼相似。Richter综合征患者的临床反应较为乐观，需要进一步临床研究支持。

由于伊布替尼对免疫调节的作用，其不仅可以提高免疫治疗的效果，还可以减弱嵌合抗原受体修饰的T细胞（chimeric antigen receptor modified T cell，CAR-T细胞）疗法引起的细胞因子释放综合征[38-43]。因此，伊布替尼联合CAR-T治疗的研究也在进行中。

3　新型BTK抑制剂

第一代BTK抑制剂——伊布替尼选择性较差，在临床使用中因其脱靶抑制效应，患者出现了出血、心房颤动（房颤）等严重不良反应，针对这些不足，国内外开始了对新型BTK抑制剂的开发和研究。

3.1　ACP-196　acalabrutinib（ACP-196）是一种新型的不可逆的BTK抑制剂，其在体外和动物模型中均显示出较伊布替尼更强的活性和选择性，临床试验数据也显示该药具有较高的有效性和安全性[44,45]。Wang等[46]开展了一项关于acalabrutinib治疗复发/难治性MCL的Ⅱ期临床研究，研究共纳入124例复发/难治性MCL患者，中位随访15.2个月，81%的患者获得缓解，其中40%的患者达到CR。最常见的不良事件主要为1级或2级。2017年FDA加速批准其用于治疗接受过前期治疗的MCL患者。最近更新的acalabrutinib单药治疗复发/难治性CLL/SLL的Ⅱ期临床试验（NCT02029443）数据显示，接受acalabr­u­tinib治疗的患者ORR达到94%，中位PFS未达到，45个月的PFS率为62%，大多数不良反应局限在1～ 2级[47]。

3.2　BGB-3111　zanubrutinib（BGB-3111）是新型国产口服BTK抑制剂，与伊布替尼相同，其在BTK活性Cys481位点形成不可逆共价键，靶点选择性更强且脱靶效应减低，在晚期B细胞恶性肿瘤患者的外周血单核细胞和淋巴结淋巴细胞中均观察到zanubrutinib完全和持续地占用BTK[48,49]。2019年FDA已批准BGB-3111用于既往接受过至少一项疗法的MCL患者的治疗，实现了中国抗癌新药自主研发的零突破。FDA加速批准其上市主要基于2项临床研究：①复发/难治性MCL患者的多中心Ⅱ期临床试验（BGB-3111-206）结果显示，患者的ORR为84%，CR率为59%，PR率为24%，中位缓解持续时间（duration of response，DOR）为19.5个月。②全球Ⅰ/Ⅱ期临床试验（BGB-3111-AU-003）结果显示，患者的ORR为84%，CR率为22%，PR率为62%，DOR为18.5个月[50,51]。除了对MCL具有显著的治疗效果，zanubrutinib在其他B细胞恶性肿瘤的治疗中也显示出了优势。ASPEN研究数据显示，接受zanubrutinib治疗的WM综合征患者的ORR达到76.9%[52]。染色体17p13.1 del(17p)缺失的CLL/SLL患者往往表现为预后不良，在2019年ASH年会上，zanubrutinib治疗染色体17p缺失的初治CLL/SLL的开放性多中心Ⅲ期SEQUOIA临床试验（BGB-3111-304）C组数据首次公布，中位随访7个月，ORR达92.2%，且具有良好的安全性[53]，

同时，2019年国际恶性淋巴瘤会议也报道了zanubr­utinib的BGB-3111-205研究成果：对于TP53突变或del(17p)复发/难治性CLL/SLL患者，其ORR达到86.4%，且安全可靠，未发生房颤。而且zanubrutinib治疗CLL/SLL的最新数据也显示，无论染色体17p缺失与否，该药均显示出显著的安全性和有效性，中位随访27.2个月，ORR达到97%，2年PFS率为75%[54]。

3.3　ICP-022　orelabrutinib（ICP-022）是诺诚健华医药科技有限公司研发的新型高选择性不可逆BTK抑制剂，其能够明显抑制B细胞淋巴瘤的增殖，Ⅰ期研究证实其具有良好的安全性、耐受性以及良好的药代动力学和药效学特征，每日给药即可实现约100%的24 h BTK持续抑制。在2019年ASH年会上，由北京大学肿瘤医院牵头的开放性、多中心、二阶段、Ⅱ期临床研究数据显示了orelabrutinib在MCL中出色的抗肿瘤效果和较高的安全性，该研究入组106例复发/难治性MCL患者，截至2019年9月30日，中位随访10.5个月，ORR为85.9%，CR率为27.3%，PR率为58.6%，疾病稳定率为5.1%，总的疾病控制率为90.9%，PET/CT评估的CR率达到了53.6%；未出现≥2级出血，未观察到与治疗相关的3级胃肠道或心脏毒性；而且由于其持久的BTK占有率，每日1次服药也给患者带来了更大的便利[55]。另外，江苏省人民医院牵头的orelabrutinib治疗复发/难治性CLL/SLL的单臂多中心临床试验也在此次会议上公布了研究数据，患者的ORR达到了88.8%，而且对于TP53突变或del(17p)的患者ORR更高，达到了100%；而且orelabrutinib出血事件少，未发生房颤等严重不良事件。上述结果显示orelabrutinib的疗效和安全性均优于第一代BTK抑制剂[56]。

4　总结

BTK抑制剂通过与BTK结合抑制BTK磷酸化，从而阻断BCR信号通路和下游多条信号通路，发挥抗肿瘤作用。第一代BTK抑制剂伊布替尼的应用为B细胞淋巴瘤的治疗带来了突破。随着BTK抑制剂作用机制研究和临床试验的深入，改良的新型BTK抑制剂的开发和研究日益增多，为提高BTK抑制剂的疗效、改善患者预后，BTK抑制剂联合其他药物治疗的研究也在逐步开展，B细胞淋巴瘤的治疗将会迎来一个新时代。

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