小脑性共济失调如何诊断和鉴别诊断？患者合并白癜风对诊断有何意义？最新（4月14日）一期Neurology杂志临床推理系列报道了一例47岁白癜风患者出现快速进行性共济失调，一起看看其临床推理过程吧。
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病例简介
患者为47岁男性，因“进行性步态不稳10个月”就诊。患者最初走路时呈醉酒样步态，并有指物不准；还有言语困难，物体似乎在其视野中来回移动。其症状随后加重，最近两个月无法独立行走。既往白癜风病史，无前驱感染史，无共济失调家族史。患者否认酗酒。
全身临床检查显示广泛的白癜风（图1，A）。神经系统检查显示精神状态正常，言语缓慢，口齿不清。颅神经检查显示眼球平滑跟踪受损，快相向左的旋转性眼球震颤。肌力和腱反射正常，可见屈曲性足底反射；指鼻试验和跟膝胫试验双侧不对称，可见意向性震颤和快速交替运动障碍；感觉检查正常；步态障碍，睁眼和闭眼双脚难立。
图1 白癜风分布和头颅MRI影像结果。（A）患者手部白癜风。（B，C）轴位T2序列显示小脑萎缩。
问题思考：
1.定位诊断？
2.鉴别诊断？
3.可以进行哪些进一步检查？
定位及鉴别诊断
临床表现、躯干共济失调、凝视诱发的眼球震颤和口腔运动性共济失调引起的构音障碍，提示病变累及小脑半球和中线小脑结构。
对于小脑共济失调，临床决策树中的第一个要点是明确症状的发作形式和持续时间。亚急性小脑共济失调通常定义为几天至几周内发生的共济失调，其进展发生于数周至数月而非数年，而慢性共济失调通常在数月至数年内进展。亚急性共济失调的病因包括：
（1）非典型感染，包括进行性多灶性白质脑病；
（2）代谢因素，包括全身代谢紊乱、长期接触毒素或药物、酗酒和维生素缺乏；（3）自身免疫病因，包括中枢神经系统脱髓鞘疾病、全身性免疫疾病、自身抗体介导的共济失调和副肿瘤性小脑变性；
（4）肿瘤，包括累及小脑的原发性或转移性肿瘤。初始检查通常包括实验室检查以识别感染性和炎性病因。亚急性进展并伴有体重减轻和恶病质的患者必须进行恶性肿瘤筛查。
对于该患者，常规血液检查包括全血细胞计数、红细胞沉降率、空腹血糖、肝功能、肾功能、HIV和梅毒血清学检查均无异常。维生素B12、叶酸、维生素E、铜和促甲状腺激素水平正常。抗核抗体和抗中性粒细胞胞浆抗体阴性。头颅MRI显示轻度小脑萎缩，无其他异常（图1，B和C），初步排除中枢神经系统脱髓鞘和肿瘤。CSF分析显示白细胞计数、蛋白质和葡萄糖水平均正常，培养阴性。
由于进展迅速，高度怀疑自身免疫性共济失调，因此患者接受了血清和CSF自身抗体检测，包括抗谷氨酸脱羧酶65（GAD65）抗体、抗Yo（Purkinje细胞抗体1）抗体和抗Tr（DNER）抗体，结果显示血清和脑脊液抗Tr抗体均为阳性，效价均为1:32。胸部、腹部和骨盆CT增强和全身PET CT扫描等均未见恶性疾病证据。
问题思考：
1.最终诊断是什么，可以进行哪些治疗？
最终确诊及治疗
根据患者进行性小脑共济失调的病史和抗Tr抗体阳性，诊断为自身免疫性小脑共济失调（ACA）。患者开始为期5天的静脉注射免疫球蛋白治疗（IVIg），然后口服泼尼松（60 mg /天）。初步治疗后，其步态不稳和辨距不良得到改善。随后患者开始每天两次750 mg霉酚酸酯的治疗，泼尼松逐渐减量。在3个月的随访中，患者能独立缓慢行走，改良Rankin量表得分降低了1分（从4降低到3）。但仍有轻度步态共济失调。
问题思考：
1.白癜风对患者有何诊断价值？
白癜风的诊断价值
白癜风被认为是针对黑色素细胞的获得性器官特异性自身免疫性疾病，其特征在于皮肤进行性色素脱失，而在显微镜下没有黑素细胞。大多数证据支持免疫介导的黑素细胞损伤是主要发病机制。白癜风可能与其他自身免疫性疾病共存[1]。
在白癜风发病机理中，有研究提出神经系统和免疫系统之间的功能性交联。据报道白癜风见于神经免疫疾病患者，涉及周围神经系统和中枢神经系统。一项针对1,098名白癜风患者的横断面研究报告了几种并存的自身免疫性神经系统疾病，包括3例格林-巴利综合征（0.2％），2例重症肌无力（0.2％）和2例多发性硬化症（0.2％）[1]。Mayo诊所队列研究表明，在62例GAD65抗体阳性ACA患者中，有10例（16％）患有白癜风[2]。Guan等[3]报告了3例伴有白癜风的自身免疫性脑炎患者。其中，有2例为抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（LGI1）抗体脑炎，1例为抗IgLON5脑病。两种抗原都是质膜蛋白（PMP）。
尽管尚未完全阐明神经免疫性疾病和白癜风之间关联的性质，但有研究提出了其潜在的机制。既往尚未有关于抗Tr ACA和白癜风之间联系的报道。该病例扩大了白癜风和神经免疫疾病之间联系的范围。白癜风的存在可能是小脑性共济失调自身免疫性原因的诊断线索。
讨论
对于患有快速进行性小脑疾病的患者，ACA是主要的鉴别诊断[4]。由于自身抗体检测的进展，ACA的识别率得到提高。抗Tr抗体于1976年由Trotter等[5]在具有亚急性副肿瘤小脑变性和霍奇金病的女性患者中首次描述。DNER是抗Tr的靶抗原，是一种跨膜蛋白，在Purkinje细胞以及各种类型的CNS神经元中高表达[6]。抗Tr抗体的ACA很少见，相关的神经系统表现包括亚急性和严重的小脑共济失调、脑病和感觉神经病。
Mayo诊所进行的一项大型队列研究显示，在共济失调的118例血清神经元自身抗体阳性的患者中，只有1例检测到抗Tr抗体[4]。据报道，只有少数非霍奇金病（或任何其他肿瘤）发现该抗体[7]。我们展示了一例肿瘤阴性的进行性小脑共济失调患者，对于抗Tr抗体阳性ACA来说相对少见。我们推测白癜风可能是这种情况下自身免疫病因的诊断线索。
尽管自身免疫性共济失调通常很严重，但其对免疫疗法反应较好，特别是非副肿瘤患者以及自身抗体阳性患者。在Mayo诊所118例ACA患者中，免疫治疗改善了近半数患者的神经系统症状，其中18.6％的患者表现良好[4]。总之，自身免疫性病因的临床认识和及时的免疫疗法对于良好的功能预后至关重要。
参考文献：
1. Gill L, Zarbo A, Isedeh P, et al. Comorbid autoimmune diseases in patients with vitiligo: a cross-sectional study. J Am Acad Dermatol 2016;74:295–302.
2. Pittock SJ, Yoshikawa H, Ahlskog JE, et al. Glutamic acid decarboxylase autoimmunity with brainstem, extrapyramidal, and spinal cord dysfunction.MayoClin Proc 2006;81:1207–1214.
3. Haitao R, Huiqin L, Tao Q, et al. Autoimmune encephalitis associated with vitiligo? J Neuroimmunol 2017;310:14–16.
4. Jones AL, Flanagan EP, Pittock SJ, et al. Responses to and outcomes of treatment of autoimmune cerebellar ataxia in adults. JAMA Neurol 2015;72:1304–1312.
5. Trotter JL,Hendin BA, Osterland CK. Cerebellar degeneration with Hodgkin disease: an immunological study. Arch Neurol 1976;33:660–661.
6. de Graaff E, Maat P, Hulsenboom E, et al. Identification of delta/notch-like epidermal growth factor-related receptor as the Tr antigen in paraneoplastic cerebellar degeneration. Ann Neurol 2012;71:815–824.
7. Bernal F, Shams’ili S, Rojas I, et al. Anti-Tr antibodies as markers of paraneoplastic cerebellar degeneration and Hodgkin’s disease. Neurology 2003;60:230–234.
原文索引：Clinical Reasoning: A 47-year-old man with rapidly progressive ataxia and vitiligo. Neurology, April 14, 2020; 94 (15).
