3月12日，高博医疗集团北京博仁医院医疗院长、深耕血液病与造血干细胞移植领域30余年的吴彤主任，受JCO血液线上读书会邀请，在线上为多位医生深度解读CART与移植联合治疗，直播及回看观看近2500人次。
吴主任直播内容分别聚焦“CAR-T后桥接Allo-HSCT”、“Allo-HSCT复发后的CAR-T治疗”、“B-ALL第一次Allo-HSCT后复发，CAR-T治疗后的二次Allo-HSCT”三个议题，本期为您推出第二个议题。欢迎各位临床及实验室医生关注！
文字整理如下：
在欧洲骨髓移植协会的一个数据中，成人急淋患者在异基因移植后复发，采取包括支持治疗、化疗降低肿瘤负荷，回输供者淋巴细胞，甚至二次移植等现有的治疗手段后的生存数据。但是，不管用什么样的手段，这组病人两年的总生存率才16%，所以预后是非常差的。
而美国西雅图儿童医院报告，97例移植后复发的儿童急淋患者，采取各种比如减免抑制剂，给病人化疗，然后输供者淋巴细胞，有靶点的用TKI做治疗，有一部分还做了二次移植等等，在采取了所有可利用的手段后，总的来说，97例起始的病人，最终只有7例病人生存下来，也就是只有7.2%。
所以大家就知道，急淋在异基因移植以后复发，采用传统的手段治疗，预后是非常差的。
要改变这种局面，就要探索一些新的治疗。既然CAR-T使病人可以神奇般地缓解，而且有很高的缓解率，那么是不是可以考虑给这些病人不要再重复过去的老路、走传统治疗，而用CAR-T治疗呢？
此外，考虑到单一靶点的治疗，可能能达到缓解，但是缓解期较短，有些病人可能随后就复发了。那么，是否就需要在病人复发之前序贯两种CAR-T的治疗呢？这样乘胜追击，能够让白血病细胞尽可能地被清除干净，减少复发，提高患者的无病生存率。
这项研究我们也报了结果。CD19 CAR-T治疗失败的病人，CD22 CAR-T仍然有80%的病人可以达到完全缓解，所以当时我们就设计了这么一个临床试验。这个工作在2019年的EBMT上被选为了大会场的发言，而且被评为了Best of EBMT的六篇摘要之一。
我们当时设计了采用CD19、CD22 CAR-T的序贯治疗，也注册了临床试验。首先都是B急淋异基因移植以后复发的患者，做完第一种CAR-T达到完全缓解或者部分缓解后，间隔一个半月到六个月，做了第二种CAR-T。
这个时间间隔差别比较大，主要是取决于病人第一种CAR-T的细胞因子风暴是不是过去了，病人的感染是不是控制了。因为这是异基因的CAR-T，是供者来源CAR-T，有可能会导致GVHD的发生或者已有的GVHD的加重，所以，就需要在这个GVHD得到控制的基础上才做第二种CAR-T。然后我们评估CART的安全性和疗效。
移植前的病人做CAR-T主要是自体细胞CAR-T，而异基因移植后复发的患者，我们是从病人体内采的供者T细胞来做的CAR-T，那么用的是鼠源或者人源的CD19 CAR-T，还有人源的CD22 CAR-T，它都是lentiviral vector，而且这就是它的结构，我们用的4-1BB的共刺激因子。
三天标准预处理后，病人接受细胞的回输。一般是在回输以后的一个月来评估疗效，微小残留白血病可以用流式或者是融合基因定量的方式监测，髓外白血病主要靠PET-CT或者影像。
在这组病人当中，一共有32例复发病例。这些病人的白血病细胞是表达CD19和CD22，同时表达；而GVHD没有或者很轻的病人，中位年轻是22岁，骨髓里的原始细胞在9%到91.5%，CD19 CAR-T的输注的中位数在1.3×105/kg体重，CD22在1.9×105/kg体重。
复发的形式而言，65%的病人是骨髓复发，12.5%是髓外复发，有21.9%是骨髓和髓外都有的复发。这些病人当中，在进入我们临床试验之前，有56%的病人都接受过其他的治疗了，包括停免疫抑制剂、化疗、供者细胞回输、打干扰素等等，甚至有的人已经在外院接受过CD19 CAR-T的治疗。
所选择的靶点方面，那么我们这组病人，81%先选了CD19 CAR-T，也有18%是先选了CD22 CAR-T。这个主要取决于患者此前用过何种靶点，比如以前用过CD19，那么我们就可能会先选CD22 CAR-T；或者说他CD22的表达强于CD19，那也可能首选CD22 CAR-T。目前32例病人当中，有24例是两种序贯的CAR-T。
经过第一种CAR-T的治疗，有84.4%的病人达到了残留病阴性的完全缓解，所以是一个非常高质量的缓解；对于髓外白血病，疗效就差一些，达到了部分缓解。
细胞因子风暴的发生，87.5%的人都有，但是在这28例病人当中，有24例是轻度的，只有4例是III到IV0度的，因为是异基因的异体的CAR-T，所以有1/4的病人做完了这种CAR-T就发生了GVHD，有皮肤的GVHD、肝脏的GVHD和广泛的慢性GVHD，但是大部分是对药物反应是比较好的。
那么随后在达到完全缓解或者部分缓解的病人中安排第二种CAR-T。在做第二种CAR-T之前，有18例仍然是完全缓解，是MRD阴性的；有3例MRD就转阳了，做下来以后，有18例是MRD持续保持阴性，在3例转阳里面，有1例又转阴了，有1例还是阳性，有1例疾病进展了。在第一种CAR-T以后，部分缓解的3例病人，经过第二种CAR-T以后，有2例达到了完全缓解。
由于做第二种CAR-T的时候，肿瘤负荷已经非常低了，所以它的CRS就没有或者很轻，而且也没有什么GVHD。整体来说，这组病人总生存是87.5%，MRD阴性的生存是58.3%，那么这个结果远远好于刚才我最开始给大家呈现的那个传统治疗的方法。
从生存曲线可以看出，中位的无事件生存是12.5个月；无病生存和总生存的曲线，已经是好于采用传统治疗的结果。
下面也是跟大家分享两个病例，第一例是一个孩子，她在2016年4月诊断的B急淋MLL-AF4阳性，是个高危的，所以她在化疗缓解以后，2016年10月，就做了一个爸爸做供者的半相合的移植。移植后，首先她是混合嵌合，没有达到完全供者型，所以她的MRD很快出来就是阳性。这时候医生赶紧给她做了供者淋巴细胞输注，但是没有效果，她的白血病就明显复发了，骨髓里都达到了90%。所以这时候，他们就转到另外一家医院，就做了一个鼠源CD19的CAR-T，尽管鼠源CD19CAR-T缓解率非常高，但是对这个孩子却无效。一个月的时候评估骨髓，还是百分之九十多的原始细胞。所以这时候，家长就来到我们医院，看我跟童主任的联合门诊，就说还有什么办法可以治疗。当时我们也觉得很难，高危的、移植后也复发了，DLI供者细胞输注也做了，CAR-T也做了，但是家长坚决不放弃，所以当时我们就给她做了一个人源CD22的CAR-T，两周的时候都没缓解，但是一个月的时候，奇迹般地缓解了，而且残留是阴性。
那么我们就在她缓解期，又序贯了一个人源的CD19 CAR-T。这个孩子从CAR-T缓解之后，现在已经持续完全缓解两年四个月了，也上幼儿园了，而且她也没有再做二次移植，所以这个病例还是很鼓舞大家的。
第二个病例是个成人B急淋，化疗缓解后，因为残留老是不能转阴，她当时做了一个半相合的异基因移植，她姐姐做供者。但是大概五个多月，她就复发了，而且是血液学复发，所以就来到我们医院做CAR-T。做了一个鼠源CD19 CAR-T就缓解了，当时她不太想做二次移植，因为她第一次移植复发了，而且一个成年人到我们这儿，才30多公斤，人很衰竭，所以又序贯了一个人源CD22 CAR-T，就想着两种CAR-T是不是能够避免二期移植。此外，她原来那个供者也不能用了，她家里父母年纪又大，也没有非血缘供者，孩子才5岁，没有特别合适的供者，就一直这样CAR-T和观察。
大概距离第一次CAR-T缓解一年左右的时候，她残留又阳性了，当时还是建议她做二次移植，但是一直苦于没有供者没做，就又做了一个CD22 CAR-T，但残留反反复复都是阳性，也尝试了许多其他的治疗。在大概四个月以后，她就开始出症状了，以前只是化验发现残留阳性，但是四个月以后，她右上肢忽然就不能动了，当时我们一做PET-CT，多发的髓外白血病，然后用了BCL2抑制剂，舒尼替尼也无效。然后做了个人源CD19 CAR-T，这时候，她的骨髓再次达到了残留阴性的缓解，然后复查了一个PET-CT，只有左乳腺有个轻度的摄取，那么这时候，就下定决心，用她儿子做供者，做二次移植。
给她左乳做了一个局部放疗后，我们为她做了半相合移植，这个病人到目前为止，二次移植后无病生存9个月。
综合看来，她移植前有多发髓外病变，在右侧，她右胳膊根本就抬不起来，经过CD19 CAR-T治疗以后，又达到完全缓解，她只有左乳局部还有一些摄取，我们经过给她局部照射做完二次移植之后，三个月评估，PET-CT是完全缓解的。
因此，B急淋异基因移植以后复发，通过序贯CAR-T的治疗，有的人就能维持住，大概58.3%的人可以持续无病生存。但是，还是有一些人会复发，那么这部分人还是需要二次移植。
这个临床试验的结果是，B急淋在异基因移植后复发，接受一种CAR-T之后，就能使84.4%的人获得残留阴性的完全缓解，与传统治疗相比，已经明显地改善这群病人的生存。中位随访十个月，OS和MRD阴性的生存是87.5%和58.3%，中位的无事件生存是12.5个月，远远地优于了传统的治疗。
需要注意的是，CAR-T对多发髓外的复发，疗效没有血液学复发那么好。而且，这种异基因移植后，用供者来源的CAR-T，有1/4的人会诱发GVHD，所以我们输的剂量也要注意，而且如果之前有活动的GVHD，还是应该得到控制再做。
