5 月 4 日《热心肠日报》，我们解读了 9 篇文献，分别关注：胃癌，辣椒素，共生菌，胰腺癌，大肠癌，癌症转移，抗氧化剂，抑癌基因，干细胞。
海外华人团队：幽门螺杆菌感染者宜少吃辣椒
Cancers——[6.162]
① 幽门螺杆菌（H. pylori）感染联合辣椒素灌胃，共同诱导C57-Balb/c小鼠从胃炎到胃癌的进行性转变；② 处理后32周时诱发胃炎，52周时诱发胃癌（发生率50%）；③ H. pylori和辣椒素加重胃组织损伤，降低抑癌基因表达，显著增加促炎细胞因子IL-6水平，降低IFN-γ水平；④ 2-二氟甲基鸟氨酸（DFMO）治疗可调节IL-6和IFN-γ表达，减少炎症，促进无病停滞的恢复，预防胃癌发生；⑤ 减少辣椒素摄入、清除H. pylori、DFMO治疗等措施可降低胃癌发病率。
【主编评语】
环境、饮食和生活方式的改变，包括幽门螺杆菌（H. pylori）感染和食用辣椒（即辣椒素），会导致胃癌风险的变化。在辣椒素暴露的早期，H. pylori感染可促进胃粘膜损伤。来自美国明尼苏达大学的Zigang Dong研究团队在Cancers发表最新研究，探索了H. pylori感染和辣椒素导致胃炎症和胃癌发生的机制。该研究发现H. pylori感染和辣椒素摄入通过调控炎症细胞因子水平和抑癌基因表达，诱导小鼠胃炎从而诱发胃癌。使用抗炎剂2-二氟甲基鸟氨酸（DFMO）治疗减少炎症可预防胃癌发生。（@Lexi）
【原文信息】
Induction and Prevention of Gastric Cancer with Combined Helicobacter Pylori and Capsaicin Administration and DFMO Treatment, Respectively
2020-03-28, doi: 10.3390/cancers12040816
共生菌通过T细胞交叉反应影响抗肿瘤免疫
JCI insight——[6.014]
① T细胞靶向短小双歧杆菌（B. breve）表达的SVYRYYGL（SVY）抗原表位，与模式新抗原SIYRYYGL（SIY）发生交叉反应；② 相比B. breve定殖小鼠，缺乏B. breve小鼠的SVY反应性T细胞减少，表达SIY的肿瘤在体内生长更快；③ T细胞反应可通过SVY免疫，或通过B. breve缺乏小鼠与B. breve定殖小鼠共同饲养而获得；④ B. breve定殖可塑造SVY-反应性T细胞（TCR）受体库；⑤ SVY特异性T细胞在体内识别表达SIY的黑色素瘤，减慢肿瘤生长，延长生存期。
【主编评语】
已有研究表明肠道微生物群可调节抗肿瘤免疫反应。最新发表在JCI insight的研究发现，T细胞靶向共生短小双歧杆菌（B. breve）的抗原表位可与模式新抗原发生交叉反应，且B. breve定殖可塑造SVY-反应性T细胞受体库，影响T细胞反应，继而影响表达模式新抗原的肿瘤生长。该研究阐明了共生细菌可通过交叉反应刺激抗肿瘤免疫反应，并揭示了细菌抗原如何影响T细胞环境的机制。（@Lexi）
【原文信息】
Commensal bacteria stimulate antitumor responses via T cell cross-reactivity
2020-04-23, doi: 10.1172/jci.insight.135597
Nature：胰腺癌细胞通过自噬进行免疫逃逸
Nature——[43.07]
① 主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子在胰腺导管腺癌（PDAC）细胞表面的表达降低，而在自噬体和溶酶体中表现出明显的定位；② 抑制自噬可恢复细胞表面MHC-I水平，提高细胞抗原递呈能力，提高抗肿瘤T细胞免疫应答，抑制肿瘤生长；③ 清除CD8+T细胞或降低细胞表面MHC-I水平可逆转抑制自噬产生的抗肿瘤效应；④ 通过遗传学或药理学（氯喹）方式抑制自噬，配合双重免疫检查点阻断（ICB）治疗（抗PD-1和抗CTLA-4抗体），可增强抗肿瘤免疫反应。
【主编评语】
免疫逃避是癌症治疗的主要障碍，常见的逃避机制包括主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子的突变或杂合性缺失，从而导致抗原呈递受损，这也与免疫检查点阻断（ICB）治疗的耐药性有关。然而，在对包括ICB在内的多数治疗方法表现出耐药性的胰腺导管腺癌（PDAC）中，尽管MHC-I表达下调，但却很少发现导致MHC-I丢失的突变。最新发表在Nature的研究发现，PDAC细胞通过自噬途径降低主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子的表达，阻碍PDAC细胞抗原递呈能力。而抑制自噬可通过恢复细胞表面MHC-I水平而提高细胞抗原递呈能力，抑制肿瘤生长。此外，抑制自噬还可敏化ICB（抗PD-1和抗CTLA-4抗体）治疗。（@Lexi）
【原文信息】
Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I
2020-04-22, doi: 10.1038/s41586-020-2229-5
Nature：间充质微环境调控大肠癌发生
Nature——[43.07]
① 发现肠间质中一群表达环氧酶2（Ptgs2）的成纤维细胞，可将花生四烯酸加工成高度不稳定的前列腺素E2（PGE2）；② 成纤维细胞中敲除Ptgs2抑制肿瘤发生；③ PGE2促进Sca-1+干细胞增殖，Hippo通路效应蛋白Yap驱动再生/致瘤程序；④ Yap对Sca-1+细胞扩增和肿瘤早期发生是必需的，并可定位于小鼠和人腺瘤细胞核中；⑤ PGE2通过受体Ptger4促进Yap去磷酸化、核移位和转录；⑥ 上皮细胞敲除Ptger4导致干细胞再生重编程，抑制Sca-1+细胞扩增和散发肿瘤发生。
【主编评语】
肠癌的发生是一个概率性的过程，它取决于隐窝中突变上皮干细胞和正常上皮干细胞之间的竞争。肠道干细胞与多变且特征尚不明确的间充质细胞网络密切相关。 然而，突变干细胞的生理间充质微环境是否影响肿瘤的发生仍不清楚。最新发表在Nature的研究表明，结直肠癌（CRC）的发生是由间充质生态位调控，并揭示其调控机制，即一群罕见的表达Ptgs2的纤维母细胞通过可给药的PGE2-Ptger4-Yap信号轴对致瘤干细胞进行旁分泌控制。（@Lexi）
【原文信息】
Paracrine orchestration of intestinal tumorigenesis by a mesenchymal niche
2020-04-01, doi: 10.1038/s41586-020-2166-3
国内团队：绘制人类大肠癌淋巴转移图谱
Nature Communications——[11.878]
① 纳入10位结直肠癌（CRC）患者，分析其94个肿瘤样本的基因组景观，包括原发灶、淋巴结转移（LNMs）和肝转移（LMs）；② 原发瘤和转移瘤共享部分体细胞突变，且共享的新抗原比例远高于转移灶特有的新抗原比例；③ 通过将LNMs分为肠周、中间和中心亚群，描绘了一个高分辨率的淋巴转移图谱；④ 在已检测到的61条转移途径中，62.3%来自肿瘤原发灶，36.1%来自LNMs，1.6%来自肝转移；⑤ 在5位患者中，发现有6个LNMs重新定植于2个或以上的LNMs。
【主编评语】
淋巴转移与结直肠癌（CRC）的复发和生存率降低密切相关，肿瘤细胞如何在淋巴网络中扩散，在很大程度上是未知的。来自中国医学科学院&北京协和医学院的Haizeng Zhang和来自北京大学的白凡研究团队合作在Nature Communications发表最新研究，分析来自10位CRC患者的原发灶、淋巴结转移（LNMs）和肝转移（LMs）肿瘤样本的基因组景观，总结了CRC转移的3种不同模式，并表明肿瘤细胞在淋巴网络内的跳跃扩散是常见的。该研究揭示了CRC复杂的转移模式，具有重要的临床意义。（@Lexi）
【原文信息】
Mapping the spreading routes of lymphatic metastases in human colorectal cancer
2020-04-24, doi: 10.1038/s41467-020-15886-6
Nature子刊：抗氧化剂或可用于治疗结肠炎相关结直肠癌
Nature Communications——[11.878]
① 用大肠杆菌NC101、产肠毒素脆弱拟杆菌、幽门螺杆菌或硫酸葡聚糖钠感染IL10-/-小鼠，引起持续的炎症可诱发8-羟基鸟嘌呤（8-oxoG）DNA损伤；② 抗氧化剂（VitC或N-乙酰半胱氨酸）或iNOS抑制剂可减少DNA损伤和肿瘤发生；③ 在林奇综合征（错配修复缺陷）模型中，菌群产生丁酸可诱导ROS、8-oxoG损伤和双链DNA断裂，该模型中，抗氧化剂可减少DNA损伤但不减少肿瘤发生；④ IBD患者或可使用抗氧化剂或iNOS抑制剂来减轻氧化DNA损伤。
【主编评语】
慢性炎症可以诱导多种肿瘤的发生。其中，炎症性肠病（IBD）是引发结肠炎相关结直肠癌的最主要风险因素之一，但炎症诱导结肠癌发生的遗传损伤机制尚不清楚。《Nature Communications》近期发表的一项研究表明，由肠道菌群诱导的氧化性DNA损伤是导致炎症性结直肠癌的遗传因素，而抗氧化剂则可抑制这种损伤。该研究为IBD的治疗提供了理论指导。（@EADGBE）
【原文信息】
Limiting oxidative DNA damage reduces microbe-induced colitis-associated colorectal cancer
2020-04-14, doi: 10.1038/s41467-020-15549-6
Cell子刊：利用CRISPR-Cas9文库鉴定抑癌基因
Cell Stem Cell——[21.464]
① 设计了一个使用CRISPR-Cas9文库对人结肠类器官进行基因筛选的平台；② 在异源细胞系中进行预筛选可获得范围更小、更高效的gRNA文库；③ 类器官移植实验证明，利用该筛选平台可在体内进行无偏见的抑癌基因筛选；④ 与二维（2D）癌细胞系相比，gRNA在类器官中的功能较难预测；⑤ 将每个gRNA与独特的分子标识符（UMI）配对，建立CRISPR-UMI文库进行克隆追踪，以调整筛选过程中的克隆漂移。
【主编评语】
结直肠癌（CRC）患者间具有显著的遗传和表型异质性，为促进高通量基因检测和肿瘤驱动因子的功能鉴定，最新发表在Cell Stem Cell的研究开发了一项在人结肠癌类器官中使用合并CRISPR-Cas9库的筛选平台，可在体内外鉴定抑癌基因。该平台与独特的分子标识符（UMI）配对建立CRISPR-UMI文库，可在克隆水平上进行表型研究。（@Lexi）
【原文信息】
Pooled In Vitro and In Vivo CRISPR-Cas9 Screening Identifies Tumor Suppressors in Human Colon Organoids
2020-04-28, doi: 10.1016/j.stem.2020.04.003
抗生素联合JNK抑制剂治疗肠道肿瘤
PNAS——[9.58]
① 肠道菌群促进骨形态发生蛋白（BMP）引起的肿瘤发生，敲低BMP通路建立果蝇肠道肿瘤（IT）模型；② IT破坏肠道微生态，导致载菌量增加、多样性降低、醋酸杆菌增多；③ IT破坏肠屏障，肠道紧密连接蛋白Dlg和FasIII表达降低，激活免疫系统，破坏微生态，肠道缩短；④ 肿瘤和瘤旁组织JNK/Mmp2通路异常激活，损伤肠屏障，破坏微生态，促进肠干细胞增殖和肿瘤生长；⑤ 抗生素联合JNK通路抑制剂可有效抑制肿瘤生长，恢复肠道微生态，具有临床参考意义。
【主编评语】
所有动物的肠上皮形成一个紧密的屏障，上皮细胞调节营养物质的吸收，增强免疫反应，防止全身性感染。最新发表在PNAS的研究通过敲低骨形态发生蛋白（BMP）建立果蝇肠道肿瘤模型，研究微生态平衡与肠道肿瘤的关系。该研究揭示了肠道肿瘤和微生物之间一个依赖于JNK通路的反馈放大回路，并强调了控制JNK信号活性水平以维持上皮屏障功能和宿主-微生物稳态的重要性。（@Lexi）
【原文信息】
JNK-dependent intestinal barrier failure disrupts host–microbe homeostasis during tumorigenesis
2020-04-10, doi: 10.1073/pnas.1913976117
发现新型胃肠道间质瘤抑制剂
Science Translational Medicine——[17.161]
① 发现一个KIT/血小板源性生长因子α（PDGFRα）选择性抑制剂AZD3229用于治疗胃肠道间质瘤（GIST）；② 抑制GIST中KIT原始突变时，AZD3229比一线抑制剂伊马替尼更有效，并具有更广泛的活性；③ AZD3229可抑制使伊马替尼耐药的KIT APT结合位点的次级突变，以及使伊马替尼和舒尼替尼耐药的KIT A环突变；④ AZD3229可抑制GIST中常见的PDGFRα活化突变；⑤ AZD3229不影响血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）活性，在有效剂量内不会改变大鼠血压。
【主编评语】
胃肠道间质瘤（GIST）是最常见的人类肉瘤，由KIT或血小板源性生长因子α（PDGFRα）突变驱动。一至三线的抑制剂（伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼）虽带来GIST的治疗革命，但各有其缺点，目前仍需要开发对KIT/PDGFRα突变具有显著抑制作用且耐药性良好的药物。最新发表在Science Translational Medicine的研究发现一个对KIT/PDGFRα突变抑制性良好的抑制剂AZD3229。AZD3229可克服伊马替尼和舒尼替尼的耐药缺点，且对血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）活性没有影响。AZD3229有潜力成为抑制KIT/PDGFRα突变的一流抑制剂。（@Lexi）
【原文信息】
Discovery and pharmacological characterization of AZD3229, a potent KIT/PDGFRα inhibitor for treatment of gastrointestinal stromal tumors
2020-04-29, doi: 10.1126/scitranslmed.aaz2481
感谢本期日报的创作者：this little piggy，王文东，Lexi，爱的抉择，楸楸，Zhonghua
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