据美国约翰斯·霍普金斯大学实时统计数据显示，目前全球新冠肺炎确诊病例已突破300万例，死亡病例超20万例。在全球疫情愈演愈烈的严峻形势之下，研究人员正争分夺秒的寻找着潜在治疗药物，而BTK抑制剂在最近也被发现对于新冠肺炎及其并发症有一定的改善作用，阿斯利康和百济神州先后宣布对该类药物进行相关的临床研究。
BTK（Bruton酪氨酸激酶）是在B细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和血小板中表达的酪氨酸激酶Tec家族的组员之一，但其在T细胞、NK细胞及浆细胞中不表达。BTK是BCR信号通路上的关键调节因子，对B细胞的增殖、分化和凋亡有重要影响。在恶性B细胞淋巴瘤中，BTK所介导的信号通路会增加细胞的激活与恶化，并促进恶性B细胞淋巴瘤的增殖。因此BTK是当下B细胞淋巴瘤治疗的重要靶点之一。
01
伊布替尼“独占”BTK抑制剂市场，销售额向百亿迈进
目前，
全球共上市了4款BTK抑制剂药物：强生和艾伯维的Imbruvia（伊布替尼）、阿斯利康的Calquence（阿卡拉布替尼）、百济神州的Brukinsa（泽布替尼），以及近期在日本上市的由小野制药研发的Velexbru(Tirabrutinib)。图表1：全球已上市的BTK抑制剂
来源：公开资料，中康产业资本研究中心
据医药魔方数据显示，2019年全球已上市的BTK抑制剂（主要是两款早期上市的药物）的市场规模达82.49亿美元，其中主要是Imbruvia在全球市场大放异彩：强生的Imbruvia销售额为34.11亿美元，艾伯维的Imbruvia销售额为46.74亿美元，两家Imbruvia的销售增速均达到了30%。
Imbruvia是由强生和Pharmacyclics合作开发，并于2013年底在FDA获批上市的全球第一款BTK药物。2015年，艾伯维重金收购了Pharmacyclics，此后，艾伯维便拥有了该药在美国市场的开发权利，而强生则拥有在全球其他国家的开发权利，两家共同瓜分Imbruvia的全球市场。也是在这一年，Imbruvia的销售额突破了10亿美元。而从Imbruvia历年的销售额增长情况看，其目前仍然处于放量期。随着Imbruvia适应症的不断拓展以及药物联用，其有望在后续向百亿美元市场挺进。值得注意的是，该药也是目前国内唯一一款上市的BTK药物（2017年8月在中国上市，并于2018年进入国家医保目录），获批的适应症包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症。
图表2：BTK抑制剂历年全球销售收入（亿美元）
来源：医药魔方，中康产业资本研究中心
与第一代BTK药物Imbruvia相比，阿斯利康的Calquence是一种高选择性、不可逆的第二代BTK抑制剂，能更有选择性的阻断BTK通路，同时不破坏其他对血小板和免疫功能重要的分子通路，具有更低的副作用。不过前者已然优先占领了市场，因此目前Calquence占有的市场规模还较小，在2019年的销售额为1.64亿美元，与Imbruvia的销售额相差巨大 。后续，Calquence可能需要加大学术推广力度，凭借药物自身的优势来逐渐实现放量。前文也提到阿斯利康正在对该药开展治疗COVID-19有效性的早期试验，若是Calquence在试验中保持数据良好，能在此次疫情中发挥作用，那对于提高药物的知名度及拓展市场是十分有利的。当然，理想是美好的，至于现实是否能与理想完美衔接，就只能等待科学的临床数据出炉了。
至于泽布替尼及Velexbru这两款上市没多久的BTK药物，其销售情况暂未被披露。泽布替尼由于出世就带着“零的突破”“开创先河”“首款FDA批准的中国本土原研抗癌药”等光环，其一举一动都备受关注，大家对其也满怀期待。去年年底，泽布替尼对比伊布替尼用于治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者的ASPEN III期临床试验结果公布，虽然该试验未达到主要终点，在CR和VGPR上相较于伊布替尼未展现出有统计学意义的有效性，但是泽布替尼展示了在安全性和耐受性上的优势。目前泽布替尼还有多项关键临床正在进行中，其中与伊布替尼在r/r CLL/SLL上的头对头ALPINE研究是下一个关注的重点。
图表3：泽布替尼对比伊布替尼用于治疗华氏巨球蛋白血症患者的ASPEN 3期临床试验结果
来源：百济神州官网，中康产业资本研究中心
4月29日，百济神州宣布将在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布多项临床数据，其中就包括泽布替尼对比伊布替尼用于治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者的3期随机临床试验结果以及泽布替尼单药治疗初治或既往接受过治疗的华氏巨球蛋白血症（WM）患者的三年随访结果。另外，据百济神州2019年财报披露，预计泽布替尼在今年上半年将在中国获批用于治疗R/R MCL患者以及R/R CLL或SLL患者，同时，今年也将在中国递交用于治疗WM患者的sNDA。
02
全球在研BTK关注自身免疫领域，国内百济神州位于第一梯队
全球在研的BTK药物有多款已经进入了临床III期/II期，不同于已经上市的几款药物针对的是肿瘤领域，在研的BTK抑制剂更多是布局自身免疫性疾病领域，如principia biopharma处于临床III期的Rilzabrutinib针对的是天疱疮，默沙东、赛诺菲等则布局多发性硬化症。
图表4：全球部分处于III期/II期的BTK在研药物（药物可能针对多个适应症同时在研，下表只写了处于相应临床状态的适应症）
来源：诺诚健华招股书，国盛证券，中康产业资本研究中心
Rilzabrutinib是目前国外在研BTK管线中进展最快的药物之一。据Principia Biopharma公司2019年财报显示，Rilzabrutinib用于治疗天疱疮的IIb期部分试验数据将于今年年中公布（此前已经公布了IIa期的数据及IIb期试验的初步数据）；另外，公司表示要加快III期关键性试验的注册，并预计2021年下半年将获得试验结果。除了天疱疮这个适应症外，Rilzabrutinib同时还在进行针对免疫性血小板减少症（ITP）及IgG4相关疾病（RD）的临床研究试验，预计今年年中 IgG4-RD的II期试验将开始，年底公布I/II期试验的ITP数据。
默沙东针对多发性硬化症的在研药物Evobrutinib也已经处于临床III期，其II期临床数据已经发表在了新英格兰医学上，但是主要终点选择(Gd-Enhancing T1 Lesions)和数据统计结果饱受质疑。
值得注意的是，赛诺菲针对硬化症的BTK药物也即将进入III期试验。4月23日，赛诺菲的SAR442168在2b期临床试验中达到了主要和次要终点：与对照组相比，治疗组患者大脑中新增的Gd-T1病变数量减少85%；新增和增大的T2病变数量相对减少89%；且没有发现新的安全信号。据了解，赛诺菲计划启动4项III期临床试验，调查SAR442168对MS复发率、残疾进展、潜在中枢神经系统损害的影响。治疗复发型和进展型多发性硬化症的III期试验计划在今年年中启动。实际上，SAR442168是赛诺菲从Principia Biopharma公司授权获得，赛诺菲拥有该药的开发和商业化的全球权利。
多发性硬化症是一个竞争激烈的市场，目前的玩家有渤健（Tecfidera、Tysabri等）、罗氏（CD20靶向抗体药物Ocrevus）、诺华（多发性硬化产品组合Gilenya、Mayzent、Extavia，以及另一款已经递交了上市申请的抗体药物Ofatumumab）等，其中罗氏的CD20单抗Ocrevus预计会在今年取代渤健的Tecfidera成为新一代多发性硬化症最畅销药物。而BTK抑制剂针对硬化症的临床疗效如何、是否能成为该病新的标准疗法仍待观察。
国内的BTK在研药物中，除了百济神州的泽布替尼外，诺诚健华的奥布替尼处于NDA阶段，且被纳入了优先审评。此外，导明医药、恒瑞医药等均有在研的BTK产品，不过都还处于临床I期或II期阶段。2018年初，恒瑞将其BTK抑制剂SHR-1459在日本以及亚洲以外其他全部国家和地区的开发权利有偿（3.5亿美元）授予给了TG Therapeutics公司。该协议同时也覆盖恒瑞当时另一款处于临床前阶段的BTK抑制剂SHR-1266，可见恒瑞的BTK产品还是具有一定竞争力的。
图表5：国内部分在研BTK企业管线
来源：百济神州官网，诺诚健华招股书，国盛证券，中康产业资本研究中心
03
BTK抑制剂用于新冠肺炎中的研究
4月14日，阿斯利康在其官网上宣布将启动一项随机、全球临床试验，以评估Calquence（acalabrutinib）在治疗COVID-19 感染伴随过度免疫应答（细胞因子风暴）重症患者的潜力。因为此前，美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)和麦克森美国肿瘤学研究所（McKesson’s U.S. Oncology）使用该药物对19名COVID-19住院患者进行了治疗并显示出临床疗效。
据ClinicalTrials.gov显示，阿斯利康的该项试验将面向428名患者，旨在评价Calquence联合 BSC与BSC单药治疗呼吸道并发症住院患者的疗效和安全性。试验分为两部分，第一部分是随机（2:1）设计，在住院但未进行辅助通气和未进入重症监护病房（ICU）的患者中进行，对比评估Calquence联用BSC及单用BSC的情况；第二部分则在有更多严重呼吸并发症的ICU患者队列中开展，主要终点为测量辅助通气的使用或死亡。该试验为II期临床试验，预计在今年9月1日完成。不过，该试验目前还显示为尚未招募状态 。
紧接着Forbes在4月16日报道称，百济神州在美启动了一项泽布替尼治疗晚期新冠肺炎患者的临床试验。据了解，百济神州已经向FDA提交了一项II期临床试验，该试验计划入组42位美国患者。除了6名接受机械式呼吸辅助的患者外，试验受试者大部分为不需要呼吸辅助的新冠肺炎住院患者。百济神州预计将在2-3个月时间内获得研究结果。
百济神州会启动该项试验主要是因为来自丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）华氏巨球蛋白血症中心主任Steven Treon曾与其接洽，表示希望启动一项针对泽布替尼治疗新冠肺炎的研究。该研究所也有关于BTK抑制剂治疗COVID-19显示出疗效的案例：在6名接受Imbruvica治疗的患COVID-19以及华氏巨球蛋白血症患者中，5人顺利康复并且没有发生呼吸急促或缺氧情况。而另一名减少并停用Imbruvica的患者病情却发展到需要呼吸机支持。此后在鼻胃管给药足量Imbruvica水混液后两天，该患者脱离呼吸机支持。
除了上述临床证据外，对于BTK抑制剂治疗新冠肺炎，Treon认为与其研究的华氏巨球蛋白血症中Toll受体通路有关，原因是这类蛋白与BTK相链接，可以触发细胞因子风暴。由此，利用BTK抑制剂进行阻断有希望降低免疫系统反应。
当然，这些都只是用BTK抑制剂治疗COVID-19的个案以及关于其治疗原理的猜想，该药是否真的有效，还是需要用临床研究来证明。
04
结语
全球市场规模达80亿美元的Imbruvia让整个BTK抑制剂市场富有极大的想象空间，特别是只有一款上市BTK的国内市场，更是诱惑力十足。而百济神州作为BTK药物第一梯队的国内企业，其泽布替尼后续的商业化情况引人关注。当然，诺诚健华的奥布替尼也会在不久之后登录国内舞台，三方拼杀不可避免。从适应症看，目前上市或即将上市的BTK药物均集中在肿瘤领域，自身免疫性疾病领域是未来抢占的重点。另外，BTK 抑制剂用于COVID-19是疫情带来的意外发现，这是否是该类药物“扬名”的一个潜在机会，就只能等后续结果了。
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