Blanche Capel等揭示龜溫度依賴型性別決定的上游調控通路

責編 | 兮


溫度依賴型性別決定(temperature-dependent sex determination,TSD)是一種非常有趣的生命現象,性別由胚胎髮育的孵化溫度決定,常見於龜、鱷魚和蜥蜴等爬行動物,但其分子機制一直不清楚。解析TSD機制的關鍵在於弄清楚溫度如何調控性別決定基因的表達?2018年,葛楚天/錢國英/Blanche Capel合作課題組發現,組蛋白去甲基化酶Kdm6b通過激活性別決定基因Dmrt1,啟動紅耳龜雄性性腺分化(Science重大進展丨浙江萬里學院青年教師破解半個世紀的謎團,揭示烏龜性別決定機理——朱冰、藍斐點評)【1,2】。Kdm6b的轉錄或剪輯狀態在鱷魚和蜥蜴上均呈現溫度依賴性【3,4】,提示Kdm6b的這種調控作用極可能具有爬行動物普遍意義。因此,研究溫度如何轉化成生物信號,調控Kdm6b表達,是破譯TSD機制的一個重要突破口。


2020年4月17日,來自浙江萬里學院葛楚天課題組和杜克大學Blanche Capel課題組合作在

Science上發表了題為"Temperature-dependent sex determination is mediated by pSTAT3 repression of Kdm6b"的研究論文,發現高溫通過促進龜性腺體細胞Ca2+內流,激活pSTAT3,抑制Kdm6b表達,繼而抑制Dmrt1表達,最終促進雌性發育;並提出了一個環境依賴型性別決定(ESD)機制的保守調控假說。


葛楚天/Blanche Capel等揭示龜溫度依賴型性別決定的上游調控通路

鈣離子(Ca2+)參與許多生物感受過程(包括溫度感受),它能通過pCaMKII激活pSTAT3,而pSTAT3又是Kdm6b一個負調控因子,故溫度很可能通過Ca2+-pSTAT3調控Kdm6b表達。為了驗證這一科學假設,合作課題組以紅耳龜為TSD動物模型,進行了多年的合作研究。通過免疫印跡和免疫組化,首先發現pSTAT3在龜未分化性腺中呈現溫度依賴性分佈,產雌溫度特異性表達。ChIP-qPCR顯示,pSTAT3能直接綁定在Kdm6b啟動子區。體外和體內功能實驗表明,對產雌溫度性腺進行兩種pSTAT3抑制劑處理後,Kdm6b和Dmrt1基因表達水平降低,出現了雌性向雄性性逆轉。並且發現敲低Kdm6b能夠回覆由pSTAT3抑制引起的性逆轉。通過體外性腺細胞培養模型揭示了,高溫(產雌溫度)促進性腺體細胞Ca2+內流,激活pSTAT3,而在產雄溫度(低溫)下性腺細胞內Ca2+水平低,pSTAT3維持在較低水平。最後課題組比較分析發現,除Ca2+外 pSTAT3也能被其他一些環境感受因子所激活,如冷誘導RNA綁定蛋白CIRBP(參與鱷龜性別決定)【5】,離子通道蛋白TRPV4(參與鱷魚性別決定)【6】和皮質醇(參與雌雄同體魚的性逆轉)【7】等, 提示pSTAT3-Kdm6b是眾多環境依賴型性別決定(ESD)系統間的保守盒,將環境感受和性別決定通路連接起來。


葛楚天/Blanche Capel等揭示龜溫度依賴型性別決定的上游調控通路

圖1 TSD工作模型


該研究在前期工作基礎上揭示,高溫(產雌溫度)促進性腺體細胞Ca2+內流,激活pSTAT3,pSTAT3維持在較高水平,直接抑制Kdm6b表達,繼而抑制雄性性別決定基因Dmrt1表達,最終促進雌性發育;低溫(產雄溫度)下,性腺體細胞胞內Ca2+水平低,pSTAT3維持在較低水平,Kdm6b高表達,激活Dmrt1表達,最終導致雄性發育。該項工作闡明瞭龜TSD系統的上游調控機制,為全面破譯龜TSD機制奠定了重要基礎,同時提出了一個新的調控假說—"pSTAT3-Kdm6b保守盒",為其他眾多ESD機制研究指明瞭方向。


原文鏈接:https://science.sciencemag.org/content/368/6488/303


葛楚天/Blanche Capel等揭示龜溫度依賴型性別決定的上游調控通路

附中國海洋大學/浙江萬里學院葛楚天課題組博後招聘信息(與包振民院士合作指導):中國海洋大學/浙江萬里學院葛楚天課題組針對水產動物單性育種產業技術重大需求,致力於揭示動物性別決定、性腺發育與環境互作的機制及性控技術研究。在龜鱉動物性別決定機制和性別控制等方面取得了一些創新成果,在Science(2篇)、Development、Endocrinology、Genetics等上發表論文20餘篇。計劃在中國海洋大學招聘博士後2名,具體研究工作在浙江萬里學院開展,與包振民院士合作指導。工資待遇不低於25萬/年,同時享受科研突出業績獎勵我們鼓勵生物學、水產學等方向有科研理想,充滿工作熱情的同學加入我們研究團隊,並給與各方面大力支持。有基因編輯和生物信息學研究經驗的博士畢業生我們會優先考慮。


申請方式:有意申請者請將本人簡歷(附照片)、研究工作經歷、及其它能證明科研能力的相關電子文件(發表論文PDF),發送至:[email protected]

。請在郵件標題中註明"博士後申請"。合適者,將盡快安排面試。


參考文獻

1. Ge C, Ye J,Zhang H et al. Dmrt1 induces the male pathway in a turtle species with temperature-dependent sex determination. Development, 2017, 144: 2222-2233.

2. Ge C, Ye J, Weber C et al. The histone demethylase KDM6B regulates temperature-dependent sex determination in a turtle species. Science, 2018, 360: 645-648.

3. Yatsu R, Miyagawa S, Kohno S et al. RNA-seq analysis of the gonadal transcriptome during Alligator mississippiensis temperature-dependent sex determination and differentiation. BMC Genomics, 2016, 17: 77.

4. Deveson IW, Holleley CE, Blackburn J et al. Differential intron retention in Jumonji chromatin modifier genes is implicated in reptile temperature-dependent sex determination. Sci Adv, 2017, 3: e1700731.

5. Schroeder A, Metzger K, Miller A et al. A Novel Candidate Gene for Temperature-Dependent Sex Determination in the Common Snapping Turtle. Genetics,2016,203:557-571.

6. Yatsu R, Miyagawa S, Kohno S et al.TRPV4 associates environmental temperature and sex determination in the American alligator.Sci Rep,2015,5:18581

7. Todd E,Ortega-Recalde O, Liu H et al.Stress, novel sex genes, and epigenetic reprogramming orchestrate socially controlled sex change. Sci Adv,2019,5:eaaw7006.


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