編者按：
隨著研究的進展，人體微生物組與疾病之間的關聯逐漸顯現。微生物組的失衡可能是許多健康問題（如癌症、糖尿病等）的“兇手”，而這意味著它或許能夠成為某些健康問題的晴雨表。
今天，我們特別關注人體微生物組在預測癌症方面的進展，並介紹一家利用血液中的微生物特徵預測癌症的企業，希望本文能夠為相關的產業人士和各位讀者帶來一些啟發與幫助。
微生物促腸癌？
人體微生物組是由數千種不同種類的微生物組成的集體，它們與人體的多種生理功能相關，從消化、新陳代謝到對抗疾病。近年來的研究發現，微生物組與癌症之間也存在著密切的關聯。
癌症是人類死亡的主要原因之一，全球近六分之一的死亡都歸因於癌症。儘管癌症患者通常會接受各種各樣的藥物治療，來預防癌細胞分裂或增強免疫系統，以消除腫瘤細胞，但對一些人來說，這些治療的效果仍然不理想。
目前，腸癌已經成為全球第三大癌症殺手，據英國癌症研究所統計，2016 年僅英國就有 16,500 多人死於腸癌。而瞭解腸癌的危險因素有助於早期診斷和治療，並提高生存率。
2018 年發表在 Science 雜誌上的一項研究表明，如果腸道中存在大腸桿菌和脆弱擬桿菌，那麼腸癌患病風險可能會有所增加1。
這項研究來自於約翰·霍普金斯大學的 Cynthia Sears 團隊。他們研究了大量的來自於患有家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者的結腸組織樣本。
結果顯示，這些人結腸黏膜存在著 pks+大腸桿菌和腸毒性脆弱擬桿菌（ETBF）組成的細菌生物被膜。並且，這兩種菌還都攜帶著一種致癌毒素的編碼基因，可表達促腫瘤毒素。
不僅如此，研究還發現與只植入其中一種細菌的對照組小鼠相比，同時植入這兩種細菌的小鼠產生腫瘤的速度更快，在研究期間死亡的可能性也更大。
微生物組預測肺癌
除了腸癌以外，國內學者於今年 4 月報道腸道微生物組特徵或能用於預測早期肺癌2。該研究發現，與健康人群相比，肺癌患者的微生物組組成發生了顯著變化。
為了促進潛在的臨床實踐，該團隊進一步構建了一個“患者辨別指數（PDI）”，該指數在發現隊列（AUC=92.4%）和驗證隊列（AUC=67.7%）中均保持了相對較高的預測效率。
他們的研究揭示了肺癌患者的腸道微生物組圖譜，並建立了特定的腸道微生物組特徵，以預測早期肺癌的發生。
對於肺癌而言，除了腸道微生物組以外，呼吸道微生物組與其也存在一定的關聯。紐約大學朗格尼醫學中心的研究人員發現，呼吸道中的某些細菌可以預測病人患肺癌的風險3。
紐約大學朗格尼醫學中心波爾馬特癌症中心胸部腫瘤外科主任、醫學博士 Harvey I. Pass 說：“與那些低風險的人相比，高危患者和肺癌病人呼吸道微生物組的微生物類型有相當大的不同。”
Pass 博士補充說：“我們想更好地瞭解肺部和腫瘤的微生物組是如何相互聯繫和相互作用的。”
迄今為止，研究人員已經檢查了 150 名患者的腫瘤，試圖利用微生物組來預測患者的癌症複發率。他們發現肺部微生物組的特徵與較差的預後有關：在接受胸外科手術的早期肺癌患者中，他們發現如果在切除的腫瘤和健康肺部中有特定微生物（如葡萄球菌屬）的 DNA，則肺癌複發率較高。
紐約大學朗格尼醫學中心肺部微生物組項目的首席研究員 Segal 博士說：“我們提出的假設是，下呼吸道中特定的微生物影響了患者有效免疫監控的能力，從而限制了它們阻止腫瘤轉化的能力。”
預測抗癌藥物效果
越來越多的研究發現，腸道微生物參與多種藥物的代謝，其中也包括抗癌藥物。而抗癌藥物療效的個體差異性或許與腸道微生物組的不同有關。
一項今年 3 月發表於 Microbiome 雜誌上的研究表明，癌症治療開始時的腸道微生物組組成或可用來預測人們對抗癌藥物的反應。
關於該研究《熱心腸日報》做過相關的報道：
港大團隊等：利用腸道菌群的組成與功能預測患者腫瘤治療的應答
Microbiome——[11.607]
① 26名不同類型的腫瘤患者，15名接受化療或靶向治療，11名接受化療或靶向治療+免疫療法；② 對腫瘤治療應答的患者的腸道菌群多樣性更高，與不應答患者相比，腸道菌群組成顯著不同；③ 應答患者的合成代謝通路富集，不應答患者的分解代謝通路富集；④ 綜合治療前的腸道菌群組成與功能，可較準確地預測患者的應答（AUC=0.895）；⑤ 卵形擬桿菌及解木聚糖擬桿菌與腫瘤治療的結果呈正相關，口服灌胃這兩種細菌可在肺癌小鼠模型中提高厄洛替尼的療效。
Predictable modulation of cancer treatment outcomes by the gut microbiota
03-05, doi: 10.1186/s40168-020-00811-2
【主編評語】多項研究表明腸道菌群可能影響腫瘤治療的療效。Microbiome上發表的一項由香港大學徐愛民和Gianni Panagiotou團隊參與主導的最新研究，在26名患有不同類型的腫瘤患者中發現，對治療產生應答的患者的腸道菌群多樣性、組成及功能均顯著不同於不應答的患者。同時，在應答患者中顯著富集的2個菌種可顯著提升靶向治療藥物——厄洛替尼在肺癌小鼠模型中的療效。另外，結合治療前的腸道菌群組成與功能，並基於機器學習算法的模型，可較準確地預測患者對於腫瘤治療的應答情況。（@szx）
德國漢斯·克諾爾研究所的 Gianni Panagiotou 和他的同事們收集了 26 名患者的糞便樣本，這些患者患有 8 種不同類型腫瘤，並且接受了抗癌藥物治療。
他們發現，一般來說，與健康人相比，癌症患者腸道微生物組中，硬壁菌/擬桿菌的比率更高。
與抗癌藥物治療後癌症依然進展的人（無應答者）相比，對抗癌藥物治療反應良好的患者（應答者）腸道微生物組特徵與健康人更為相似，並且無應答者的硬壁菌/擬桿菌比率往往高於應答者和健康個體。
此外，與無應答者相比，應答者的某些細菌丰度更高，包括木糖降解擬桿菌、卵形擬桿菌和 Prevotella copri。相反，無應答者的腸道微生物組富含共生梭菌和活潑瘤胃球菌等微生物。
為了進一步測試這些在應答者和非應答者腸道中富集的細菌是否會影響抗癌藥物的治療結果，研究人員給肺癌模型小鼠餵食了木糖降解擬桿菌和卵形擬桿菌（應答者富集的細菌），或者共生梭菌和活潑瘤胃球菌（非應答者富集的細菌）。
一週後，研究人員誘發小鼠肺部癌症，並用厄洛替尼（一種治療肺癌的常用藥物）進行治療。兩週後的結果顯示，飼餵無應答者富集的細菌+厄洛替尼治療的小鼠腫瘤體積比飼餵應答者富集的細菌+厄洛替尼治療的小鼠大 87%。
研究人員表示，儘管這一發現應該在更大的癌症患者群體中進一步證實，但現有研究表明腸道微生物組的特徵可能可以準確地預測人們對抗癌藥物的反應。他們補充說：“我們相信，使用特定的益生菌可以作為一種潛在的輔助治療，與抗癌療法相結合，可以獲得更好的治療效果。”
驗血查微生物預測癌症
隨著微生物組預測癌症方面研究的發展，也有一些研究成果逐漸成熟，開始邁向商業化。
一家總部位於聖地亞哥的生物科技公司正致力於開發一種用於早期癌症檢測的微創方法，並將其商業化。該公司最近完成了 300 萬美元的種子融資，以進一步加快研發進度。
Micronoma 公司4於 2019 年 6 月由三位創始人成立：公司的首席執行官 Sandrine Miller-Montgomery、加州大學聖地亞哥分校微生物創新中心主任 Rob Knight，還有加州大學聖地亞哥分校醫學院博士生、醫學博士 Greg Poore。
Micronoma 公司使用液體活檢技術，在疾病的早期階段利用血液樣本檢測和預測癌症。
“幾乎所有以前的癌症研究都假設：腫瘤是一個無菌環境，忽視了人類癌細胞可能與生活在我們體內或體表面的細菌、病毒和其他微生物之間複雜的相互作用，”Knight 在 3 月份發表於 UCSD Health 雜誌的一篇文章中說，“我們體內微生物基因的數量遠遠超過人類基因的數量，所以它們為我們的健康提供重要線索，這一點也不奇怪。”
Micronoma 公司的研究人員從癌症基因組圖譜項目（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的數據庫中獲得了成千上萬癌症樣本，並基於其中的微生物遺傳物質，訓練和測試了成百上千的機器學習模型，將特定的微生物模式與特定癌症的存在聯繫起來。
Micronoma 公司的聯合創始人 Miller-Montgomery 說：“如果你用望遠鏡瞄準天空中的黑暗空間，你看不到很多東西。這並不是因為你的望遠鏡不好，而是因為你聚焦在一個幾乎沒有恆星或行星的區域。
因此，類似地，在癌症診斷領域，我們將望遠鏡從人類或腫瘤基因組（這些基因組信息豐富，但信號不太密集）轉向微生物組，因為在這一視野範圍內包含了更多的‘恆星或行星’。然後，我們就可以清楚地看到癌症信號，即使在癌症的早期階段。
這一發現的美妙之處在於，我們不需要重新發明望遠鏡，我們只需要弄清楚該向哪裡看什麼，就可以得到更好的信號。”
以肺癌為例，她說：“假設你有胸部疼痛、肺癌家族史或者煙癮等情況，那麼如果出現了什麼異常，除了去看專家，做個 X 光或 PET 掃描，你沒有其他辦法。
但我們將提供一個血液測試，就像做體檢一樣地抽一小管血。然後我們會從血漿中提取出微生物核酸，如果我們在血漿中找到了特定的微生物特徵，我們會給出一份報告，表明你可能患有癌症。”
目前尚不清楚該技術商業化的確切時間安排。不過，Miller-Montgomery 說，試驗數據將需要 3 到 6 個月才能完成，Micronoma 公司將在與癌症中心招募病人的同時運行相關的試驗。
“我們將招募 500 名肺癌患者和 500 名匹配的對照組患者，”她說，“還需要 6 到 8 個月來分析這些數據。也許一年之後我們就能完成試驗了。一旦完成，我們將會盡快公佈這些數據。”
如果一切順利，完成後，這項技術將被分享到更多地方。
Miller-Montgomery 說：“很明顯，雖然我們想拯救世界，但我們不能僅僅在我們聖地亞哥的實驗室裡就做到這一點。我們必須在世界各地培訓員工，所以這需要更長的時間。為了服務世界人民，我們必須將研究轉移到其他實驗室進行。”
她補充說：“全球每年將有 900 萬人死於癌症。這個數字還在增長，因為癌症發病率並沒有下降。我們必須更快地做出改變，如果診斷得更快的話，在這 900 萬人中，有 400 萬人的死亡是可以預防的。我們不希望人們因為診斷太晚而被迫結束生命。我們要給患者一個與之抗爭的機會。”
相信隨著研究的進展，微生物組在癌症上會湧現出更多的應用。除了預測有無癌症，或許未來我們還將利用微生物抗癌，並根據微生物組的變化，設計個性化治療方案，從而減少癌症發病，提高癌症療法的效果，最終減少癌症死亡人數。
參考文獻及資料：
1.C.M. Dejea, P. Fathi, J.M. Craig, A. Boleij, R. Taddese, A.L. Geis, X. Wu, C.E. DeStefano Shields, E.M. Hechenbleikner, D.L. Huso, R.A. Anders, F.M. Giardiello, E.C. Wick, H. Wang, S. Wu, D.M. Pardoll, F. Housseau, C.L. Sears, Patients with familial adenomatous polyposis harbor colonic biofilms containing tumorigenic bacteria, Science 359(6375) (2018) 592-597.
2.Zheng Y, Fang Z, Xue Y, et al. Specific gut microbiome signature predicts the early-stage lung cancer[J]. Gut Microbes, 2020: 1-13.
3.F.S. Leitao Filho, N.M. Alotaibi, D. Ngan, S. Tam, J. Yang, Z. Hollander, V. Chen, J.M. FitzGerald, C. Nislow, J.M. Leung, S.F.P. Man, D.D. Sin, Sputum Microbiome Is Associated with 1-Year Mortality after Chronic Obstructive Pulmonary Disease Hospitalizations, Am J Respir Crit Care Med 199(10) (2019) 1205-1213.
4.https://micronoma.com/
作者｜趙婧
審校｜617
