17年前，晚期結直腸癌可用的藥物數量非常有限，只有幾種化療藥，幾乎沒有任何靶向藥物。隨著基因組測試和精密癌症藥物的開發，被診斷為IV期結腸癌的患者擁有越來越多的治療選擇。一些患者可以達到臨床治癒，而其他患者則可以通過基因檢測獲得更多的靶向免疫治療選擇，從而獲得更長的生存時間。目前晚期結直腸癌的生存時間由之前的不到一年提升至3年，並且有20%的患者可以生存5年甚至更長的時間。
2020年，結直腸癌患者又有哪些新的治療方案可用？有哪些新的藥物即將上市，全球腫瘤醫生網醫學部整理了最新的信息，供大家參考。
晚期結腸癌的整體藥物治療策略
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一線治療
晚期結直腸癌的治療方案包括化療，靶向和免疫治療。在進行治療前，一定要進行基因檢測，因為醫生會基於原發病灶的位置，基因突變及生物標記物檢測情況制定治療方案。
結直腸癌的化學通常選擇多藥聯合，醫生根據患者實際情況進行組合搭配，常用的初始標準組合方案如下：
- FOLFOX（LV / 5-氟尿嘧啶+ 奧沙利鉑）
- CAPEOX（希羅達（卡培他濱）+ 奧沙利鉑）
- FOLFIRI（LV / 5-氟尿嘧啶+伊立替康）
- FOLFOXIRI（LV / 5-氟尿嘧啶+伊利替康+ 奧沙利鉑）
這些治療方案通常與Avastin®（貝伐單抗）聯合使用，可改善生存率，尤其是對於左側結腸癌的治療。
說到這裡，也需要提醒大家，結直腸癌腫瘤病灶發生在左側（降結腸、乙狀結腸、直腸）與右側（升結腸、橫結腸、盲腸）的治療方案和預後是完全不同的，切忌混為一談。在確診後，大家一定要找權威的專家制定治療方案。
左半RAS/RAF野生型患者具體方案如下，
I級推薦方案（首選）：FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔單抗
II級推薦方案：FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±貝伐單抗；FOLFOXIRI±貝伐單抗
右半RAS/RAF野生型患者具體方案如下，
I級推薦方案（首選）：FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±貝伐單抗；FOLFOXIRI±貝伐單抗。與FOLFIRI + Avastin相比，FOLFOXIRI + Avastin的5年總生存率估計提高了一倍。
II級推薦方案：FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔單抗。
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二線治療
在一線時，我們就會選用貝伐單抗聯合化療，如果治療無效的話，可以換一個化療方案，繼續選用貝伐單抗。當然，也可以在換一個化療方案的同時換另一個靶向藥，換成阿柏西普，或者是雷莫蘆單抗。
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三線及後線治療
結直腸癌一線和二線的藥物方案選擇，通常是一些比較標準的化療藥和靶向藥。從三線治療開始是屬於後線治療。後線治療方案可以使用一些剛剛問世的口服化療藥，包括TAS-102，還有S-1（替吉奧）、瑞格菲尼或者一些免疫療法，如派姆單抗（MSI-H）。
結直腸癌精準靶向治療方案進展
2017版的結直腸癌治療指南中，關於基因檢測的推薦只涉及到KRAS，NRAS，dMMR和MSI-H，而在2020年最新的治療指南中，新納入了BRAF，HER2，NTRK等新的靶點，通過基因檢測，瞭解結直腸癌的更多分子信息，能夠幫助我們找到更多的用藥方案。患者平均存活率在3年以上，這是精準醫學帶來的巨大的進步。
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結直腸癌患者應該檢測哪些基因？
確診後，醫生必須儘早對每位患有轉移性結直腸癌（mCRC）的患者進行基因檢測，以確定疾病中的亞組，因為這些信息可能會預測治療預後，比如HER2擴增提示抗EGFR治療耐藥。以下基因是必須進行檢測的！
MSI，BRAF，KRAS，NRAS，RAS，HER2，NTRK。
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目前可實現治療的靶點和靶向藥物
VEGF：貝伐珠單抗、阿帕西普
VEGFR：雷莫蘆單抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼
EGFR：西妥昔單抗，帕尼單抗
PD-1/PDL-1：帕姆單抗、納武單抗
CTLA-4：易普利單抗
BRAF：維莫非尼，康奈非尼
NTRK：拉羅替尼
截止目前國內外已經獲得批准的結直腸癌靶向及免疫治療藥物列表：
其中在中國上市的結直腸癌靶向藥適應症：
貝伐珠單抗在中國的適應症為：轉移性結直腸癌和晚期、轉移性或複發性非小細胞肺癌。
曲妥珠單抗在中國的適應症為：HER2 陽性的轉移性乳腺癌，HER2 陽性的早期乳腺癌，HER2 陽性的轉移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。
帕妥珠單抗在中國的適應症為：本品適用於與曲妥珠單抗和化療聯合作為具有高復發風險 HER2 陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。
Nivolumab在中國的適應症為：表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療後疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。
瑞戈非尼在中國的適應症為：既往接受過治療的轉移性結直腸癌患者。Durvalumab，Tremelimumab，Ipilimumab，lapatinib尚未在中國上市。
EGFR
表皮生長因子受體 （EGFR）發生在約10％的結腸癌中，最常見於左側。
西妥昔單抗和帕尼單抗分別於2004年和2006年被FDA正式批准用於治療晚期結直腸癌。
中文名：帕尼單抗
藥品名：panitumumab（Vectibix）
靶 點：EGFR
生產商：安進（外）
適應症：EGFR陽性結直腸癌、KRAS陰性結直腸癌
中國上市：否
中文名：西妥昔單抗(愛必妥)
藥品名：Cetuximab（Erbitux ）
靶 點：EGFR
生產商：默克（外）
適應症：晚期結直腸癌、頭頸癌
中國上市：是，納入醫保（2290元/支）
BRAFV600E
7-10% 的結腸癌患者攜帶 BRAF V600E 突變。BRAF V600E 突變屬於 BRAF 激活突變，是 BRAF 比例最高的變異形式。具有獨特的臨床特徵：
主要出現在右半結腸；
dMMR比例高，達到20％;
BRAF V600E突變預後差；
不典型的轉移模式；
具有BRAF突變基因的患者通常預後較差，一些新的精確抗癌藥物已被證明可以使生存時間加倍。
研究發現 FOLFOXIRI+貝伐珠單抗可能成為 BRAF 突變患者的最佳治療。
2019 V2版NCCN指南推薦BRAF V600E 轉移性結直腸癌二線治療方案：
維羅非尼+伊利替康+西妥昔單抗/帕尼單抗
Dabarafenib+曲美替尼+西妥昔單抗/帕尼單抗
Encorafenib+Binimetinib+Cetux/Pan
好消息是，面對如此兇險的BRAF V600E突變轉移性結直腸癌，2020年4月8日，輝瑞（Pfizer）公司宣佈美國FDA已經批准Braftovi®（encorafenib，康奈非尼）和Erbitux®（cetuximab，西妥昔單抗）聯合用藥方案（Braftovi二藥方案），用於治療攜帶BRAF V600E突變的轉移性結直腸癌（mCRC）患者。 這些患者已經接受過一種或兩種前期療法。此次批准，也使Braftovi二藥方案成為FDA批准的針對攜帶BRAF基因突變mCRC患者的首個靶向療法。
Kras
KRAS 野生型結腸癌選擇靶向聯合化療是標準的一線治療方法，那麼選擇何種化療方案呢？
選擇某種靶向藥的同時，建議選擇相應 OS 較長的化療方案，即西妥昔單抗更宜聯合 FOLFOX，貝伐珠單抗更宜聯合 FOLFIRI。具體選擇哪種方案，需結合臨床具體分析：
如有治癒希望，一般首選西妥昔單抗聯合化療，因為西妥昔單抗的近期客觀有效率高於貝伐珠單抗；
而晚期不可治癒的患者，可一線使用貝伐珠單抗聯合化療，後續選擇西妥昔單抗或帕尼單抗。
轉移性結腸癌患者需檢測包括 KRAS 和 NRAS 的 RAS 突變狀態，至少 KRAS 外顯子 2 的狀態需明確。
如條件允許，KRAS 除外顯子 2 的其他外顯子和 NRAS 突變狀態都需明確。
貝伐珠單抗聯合兩藥化療可以為 KRAS 突變患者帶來 PFS（中位無進展生存期） 和 OS（總生存期） 獲益。
對於 RAS 突變患者來說，應用西妥昔單抗可能對整體療效產生負面影響。
KRAS 突變或 NRAS 突變的患者不應使用西妥昔單抗或者帕尼單抗。
HER2擴增
在2%~6％的晚期或轉移性結直腸癌患者中發現HER2擴增或過表達。
帕妥珠單抗和曲妥珠單抗分別與不同HER2結構域結合而對腫瘤細胞產生協同抑制作用。
MyPathway是第一個探討帕妥珠單抗+曲妥珠單抗治療用於HER2擴增轉移性結直腸癌患者療效的臨床研究（無論KRAS突變狀態）。這項研究表明HER2雙靶向治療——帕妥珠單抗+曲妥珠單抗的耐受性良好，或可作為HER2擴增轉移性結直腸癌患者的治療方案。較早進行基因檢測明確HER2突變並考慮早期使用HER2靶向治療可能會給患者帶來獲益。
NTRK
約1~5%的結腸癌患者出現NTRK融合，建議進行NGS檢測。
2020年1月23日~1月25日，美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（ASCO-GI）上專門分析了攜帶NTRK融合蛋白的消化道腫瘤患者的臨床用藥效果。
試驗結果顯示：消化道腫瘤亞組的總緩解率為43％ ，其中結腸癌患者的總體緩解率為50％。反應的持續時間差異較大，從3.5個月到超過14.7個月不等。
在中位隨訪期19個月之後，中位總體生存時間長達33.4個月，將近三年。一年的總生存率（OS）為69％。在數據截斷時，四名結腸癌患者和一名胰腺癌患者仍然活著，而且病情沒有惡化。並且拉羅替尼的安全性和耐受性是良好的。大多數不良反應為1級或2級。
一位75歲女性患有轉移性結直腸癌（CRC）患者非常幸運：
- 原發性結腸腫瘤。
- 腹膜癌病。
- 肝轉移。
每週口服1600mg / m 2恩曲替尼一週一次，連續4天（即4天/ 3天休息），每28天連續三週。治療八週後，病灶明顯縮小。
結直腸癌免疫治療方案及新突破盤點
預後優劣順序：MSI-H 且 BRAF 野生型＞MSI-H 且 BRAF 突變型＞MSS 且 BRAF 野生型＞MSS 且 BRAF 突變型。
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MSI-H / dMMR 轉移性結直腸癌
微衛星不穩定性高（MSI-H）是預後良好的因素，而 MSI-H 的結直腸癌中 BRAF 突變率約 50%。
免疫檢查點抑制劑是 MSI-H 的有效治療方式。目前可以應用於 MSI-H 型 mCRC 患者的免疫檢查點抑制劑有派姆單抗、納武單抗及易普利單抗。
Nivolumab / Ipilimumab組合在一線治療中顯示出強大的活性
nivolumab（Opdivo）和ipilimumab（Yervoy）的前線組合在轉移性結直腸癌（mCRC）患者中顯示出強大且持久的臨床益處，其腫瘤為微衛星不穩定性高（MSI-H）/錯配修復缺陷（dMMR）-a FACP醫學博士Heinz-Josef Lenz表示，預後歷史較差的人群。
在II期CheckMate-142試驗中，研究人員檢查了nivolumab加低劑量ipilimumab作為MSI-H / dMMR mCRC初治患者（n = 45）的一線治療的安全性和有效性。先前在2018年ESMO大會上提交的結果顯示，45名患者的總體反應率（ORR）為60％，疾病控制率為84％。在2019年ASCO年會上，公佈了試驗的臨床更新。在中位隨訪時間為19.9個月時，研究者評估的ORR與組合的比例增加至64％，84％的患者疾病控制≥12周。
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MSS結直腸癌
MSS結直腸癌的新突破：regorafenib（Stivarga）+nivolumab
一項針對於微衛星穩定（MSS）疾病的患者，大約53名患者接受了[組合治療]並且達到了40％的高反應率，這在這部分難治性患者中是聞所未聞的。
有持續數據顯示抗VEGF治療可能與PD-1阻斷有協同作用。現在，這是MSS人群中的第一次，通過結合這兩種治療策略，看到了非常令人印象深刻的療效。因此，通過將抗VEGF策略與免疫檢查點抑制結合起來，MSS疾病患者將會有更大的生存獲益。
結語
進入靶向治療時代，每個患有結直腸癌的患者都應該通過MSI檢測、RAS和BRAF的突變分析，並且儘可能進行HER2擴增，NTRK等基因的檢測，基因檢測（NGS）將納入大多數患者的初步檢查標準。現在國內的患者可通過全球腫瘤醫生網進行檢測。
我們生活在結直腸癌治療的分子革命中，我們已經瞭解了很多關於結腸癌的分子遺傳學以及如何將它轉化臨床治療決策。未來還將有更多。而關於結直腸癌的最新研究進展和最佳用藥方案，只有國內外頂尖的癌症專家才具備豐富的臨床經驗，結直腸癌患者可通過全球腫瘤醫生網申請權威專家會診，獲得最佳診療方案。
參考資料：
https://news.cancerconnect.com/colon-cancer/treatment-of-stage-iv-metastatic-or-recurrent-colon-cancer-ZqkcCoOSTUiAphh-ZC0ikA
