這段時間，很多人都關注了國內醫保目錄的更新。上週，錄入國家醫保的藥品名單公佈了完整版，其中不乏用於治療重大疾病的創新藥，比如說針對癌症、或者糖尿病、心血管併發症的藥品。
創新藥之所以受到關注，一個很重要的原因是它們的價格高昂，甚至有“貴族藥”之稱。
之所以貴，不光是因為研發成本高，還因為稀缺。
當我們說“創新藥”的時候，我們說的是從無到有研發出一款具有全新化學結構的藥，能幫助解決一個尚未被攻破的人類重大疾病。不僅這樣的藥品稀缺，具有這種研發能力的藥企其實也是鳳毛麟角。
因此，對於醫藥行業來說，研發創新藥一直都是產業鏈的頂端，是“皇冠上的珍珠”。
我注意到，在過去一個月，在中國的醫藥行業發生了兩件大事，這兩件事發出了一個信號：中國本土的藥企在躋身產業鏈上游的努力中，有了重大突破。
哪兩件大事呢？其實，這兩件事我們曾經當中都為你簡短地介紹過。不過今天，得到上的王立銘老師，在剛剛出爐的生命科學，對這兩件大事進行了深入的分析。
我們就一起來看看，為什麼王立銘老師認為在剛剛過去的這個月，生命科學領域發生的那麼多新聞當中，這兩件大事最值得你關注。
1. 中國本土研發的藥物獲得美國藥監局批准
第一件大事發生在11月14日。當天，美國藥監局（FDA）正式批准了百濟神州公司開發的抗癌藥物澤布替尼（zanubrutinib）在美國上市銷售。
目前這種藥物也已經進入中國藥監局的審查程序，在中國上市也應該就是近期的事情了。
這個藥物將被用來治療一種叫做“套細胞淋巴瘤”的罕見血液腫瘤。在美國大約每十萬人當中，每年會出現一個這種疾病的患者。在中國，這種疾病的發病率要比美國低，每年新發病例可能有2500人。
你可能會覺得有點奇怪：每年全世界都得有十種甚至更多的癌症新藥上市，其中不乏能應用在好多癌症類型上，足以造福超過幾十萬癌症患者的重量級藥物。一個只針對罕見腫瘤的新藥，好事固然是好事，有什麼必要專門在裡討論呢？
這是因為澤布替尼的開發者——百濟神州，是一家成立於2010年，總部位於中國北京的藥物研發企業。澤布替尼是這家公司成立以來第一個開發成功、獲得上市許可的藥物。而這種藥物的早期開發工作，以及大部分的人體臨床研究，也都是在中國本土完成的。
一家中國本土醫藥公司，在中國本土的實驗室裡開發出一種新藥，在中國的醫院裡完成了嚴格的臨床測試，最終把所有的數據彙總提交後，獲得了全世界可能最為嚴苛的藥品審查機構的綠燈放行，得以在全世界最為重要的醫藥市場銷售。這樣的事情還是有史以來第一次發生。
這標誌著中國本土的醫藥研發企業，正式開始成為世界創新醫藥市場上的玩家。
這可是一個總規模超過三萬億美元的巨大市場。類比一下，有點像中國的C919大飛機拿到了美歐市場的適航證，或者豐田公司的電動車裡裝上了中國寧德時代和比亞迪公司的電池。
這才是為什麼，要詳細解讀這件事。
其實，中國企業一直都在世界醫藥市場上有重要地位。但是王立銘老師指出，它們主要佔據的是產業鏈比較低端的位置。
比如說，中國是全世界原料藥出口的第一大國。
中國有超過8000家原料藥生產企業，全世界原料藥行業前十名的企業當中，中國佔據了六個。全世界主要的製藥公司要生產藥物，都得從中國進口大量的原料藥，然後再利用各自的獨門工藝加工成能夠給病人使用的藥片、藥丸、注射劑。
但是，原料藥生產總體是一個技術門檻不高、利潤空間不大，而且對環境存在嚴重汙染的行業。
還有，中國還是仿製藥重要的生產大國。
當一家醫藥企業開發的藥物，過了20年的專利保護期之後，其他藥廠就可以參照這些藥物，開發出質量和藥效完全一致的產品。這就是所謂的“仿製藥”。
可想而知，相比起開發一種新藥，仿製藥生產的研發成本和技術門檻要低得多得多。而與此同時，因為沒有專利護城河，仿製藥行業整體是一個玩家眾多、利潤微薄的紅海市場。中國的數千家仿製藥企業，也長期被困在低水平仿製和價格混戰當中奄奄一息。
那醫藥產業公認的上游，或者頂端是什麼呢？
那就是所謂的“創新藥物開發”——從無到有地發明一種藥物，這種藥物有全新的化學結構，能解決一個尚未被完全解決的人類疾病，然後在20年專利保護期內，享受獨佔市場的巨大紅利。
但想要真正開發一種創新藥物，又談何容易。
從原料藥和仿製藥到創新藥，雖然聽起來都是“藥”，但是對產業能力的要求相差了幾個數量級。
新藥研發，需要建設整個研發的全部流程：從最早的生物學基礎研究，到化學合成和化學篩選，到藥物代謝和動力學檢驗，到各種動物模型的驗證，再到不同階段的人體試驗，最後才能把所有資料呈現在監管機構面前爭取獲得上市批准。
與此同時，美國藥監局又是全世界公認的標準最嚴苛的藥物監管機構。學會和美國藥監局打交道，理解他們的工作流程和審查標準，本身也是一個非常困難的任務。
因此，從這個意義上說，不管澤布替尼這種藥物到底解決了多大的臨床問題，百濟神州能夠從無到有地把一個創新藥物做出來、送上市，就已經是一件歷史性的成就了。
它意味著中國本土的醫藥企業，有能力建設一條完整的創新藥物開發產業鏈。
王老師猜想，百濟神州的成功經驗，也會鼓舞更多的本土醫藥企業向產業鏈高端發展，推動中國醫藥產業的現代化和國際化。
也許百濟神州所有參與過澤布替尼研究、開發和上市環節工作的僱員，都會成為全國醫藥企業挖角的對象。
當然了，關於這個歷史性突破，還有些事你得知道。
中國藥物的出海之路看起來正在徐徐展開，在百濟神州的澤布替尼之外，還有幾個創新藥物正在排隊等待美國FDA的審查，比如百濟神州還有另一個創新癌症藥物帕米帕利（pamiparib），榮昌生物製藥開發的紅斑狼瘡藥物 RC18 也是如此。
說白了，創新藥物開發是有一套成熟的系統在的，而我們中國顯然不缺乏這種學習和適應能力。
但是，王老師特別指出，大部分中國企業開發的創新藥物，其實距離真正的源頭創新，還差了那麼一口“氣”。
就拿百濟神州的澤布替尼來說，這種藥物能夠結合人體當中一個叫做BTK的蛋白質，抑制BTK的活動，起到治病的作用。而澤布替尼，已經是全球第三個上市的BTK抑制劑類型的藥物了。
換句話說，澤布替尼當然是不折不扣的創新藥，但是卻不是一個開創全新治療方向的源頭創新藥（first-in-class drug）。在百濟神州開始澤布替尼的研發的時候，實際上還是有先例可以學習模仿的，這當然會大大節約百濟神州的研發資源。
請注意，這不是說，只有源頭創新的藥物才是最好的。實際上在醫療實踐當中，醫生和患者們才不會在意同類藥物當中誰是第一個上市的。誰賣的便宜，誰的藥效好，誰的副作用少，就吃誰的。
但是對於旨在建立完整的新藥研發系統的中國來說，這種開發源頭創新藥的能力也確實是必不可少的。
最簡單的，要是某些疾病是中國人特有或者特別高發的，其他國家的醫藥公司對此不感興趣，那最後不還得我們自己的研究機構和企業把從0到1的步驟走出來麼？
王立銘老師的點評是：雄關漫道真如鐵，百濟神州走出了非常重要的第一步。
2. 阿爾茨海默症新藥“九期一”正式在中國上市
第二件大事，我們同樣為你介紹過，那就是2019年11月2日，中國藥監局有條件批准了“甘露特納膠囊”的上市註冊申請。這種商品名叫做“九期一”的藥物，將被用來治療輕度到中度的阿爾茨海默症。
在全世界範圍內，這是17年裡，第一個獲得上市批准的阿爾茨海默症新藥。
但你可能還記得，我們就提到過九期一藥物的上市新聞發佈之後，有不少質疑和批評的聲音傳出來。
從何而來呢？主要是質疑藥物信息的真實性和可靠性。帶你回顧一下質疑的理由：
首先，甘露特納的開發者上海綠谷製藥，歷史上是一家做保健品起家的公司，從沒有任何新藥開發的經驗。
而它們曾經的拳頭產品，比如靈芝孢子粉和中華靈芝寶，因為虛假宣傳還被央視點名批評過。這樣的企業突然拿出了一個重磅新藥，確實會讓人覺得心裡不那麼踏實。
還有，很快有人分析發現，甘露特納的主要發明人，中科院上海藥物研究所的耿美玉研究員，他發表的幾篇學術論文，存在研究圖片重複使用和不當裁剪的問題，其中就包括解釋甘露特納作用機理的論文。
對這一點，王老師強調，這到底是故意的學術不端行為還是無心之失，仍然需要更深入的調查。但是這個發現本身，當然也實實在在地加重了不少人對甘露特納的懷疑。
最後，在幾次學術會議上，藥物開發者已經公開了甘露特納的臨床研究數據，但是這些數據也引發了不少從業者的質疑。
比如不少人懷疑三期臨床試驗只做了36周，是不是太短？還有人懷疑，沒有服用藥物的安慰劑組，為什麼也出現了病情的緩解？以及實驗者為什麼只用了一個方法檢測患者的認知能力，等等。
那這樣一個讓人喜憂參半、將信將疑的全新藥物，我們該怎麼看待呢？
王立銘老師的態度是：藥監局批准上市的決定沒有問題，但甘露特納的實際效果確實還需要更長期、更大規模的檢驗。
這句話聽起來似乎有點自相矛盾——如果還需要長期檢驗，為什麼現在就批准上市？
先解釋前半句：藥監局批准上市的決定沒有問題。
相比早年上市的阿爾茨海默症藥物，比如美金剛和安理申，甘露特納接受一個36周長度的三期臨床試驗，並非不可接受。因為前兩個藥物的臨床研究，都僅有24周。
在臨床試驗晚期，服用甘露特納的患者，相比服用安慰劑的對照組患者，確實呈現出了更好的認知功能。根據這些已經披露的數據，允許甘露特納上市並沒有什麼問題。
至於對藥物開發者綠谷製藥和藥物發明人耿美玉的質疑，確實都很重要也值得調查，但是從邏輯上說，這和甘露特納是否有效，是完全獨立的問題。
至少，從技術上說，甘露特納的臨床研究數據並不是綠谷製藥或者耿美玉親自獲得和分析的。
這項臨床研究是由上海交大精神衛生中心和協和醫院牽頭進行的，涉及到全國34家臨床機構，並由世界最大的臨床研究機構IQVIA艾昆緯協助完成。
如果真的指控臨床研究存在疑點，那麼顯然需要給出更確鑿的證據。
我們再來說說後半句：甘露特納的實際效果確實還需要留待更長期、更大規模的檢驗。
批准上市，不意味著藥物研發過程徹底結束了。
要知道，雖然藥物臨床研究動輒需要招募幾百甚至幾千位患者做測試，但是相比真實的人類世界，這點人數還是太少了。
當服藥人數有幾百到幾萬倍的上升之後，我們會更容易觀察到這個藥物是不是有難以察覺的副作用，是不是真的在廣大人群當中仍然有很好的療效。
所以，一個藥物上市後，藥物開發者仍然需要對它進行長期和嚴密的追蹤。
而對於甘露特納來說，這個要求就顯得更加關鍵。
畢竟這種藥物到底是怎麼發揮作用的，至今仍然不清楚。而且對於像阿爾茨海默症這樣的慢性疾病，患者往往需要持續服藥幾年甚至幾十年，對藥品的安全性和藥效就有著更加嚴苛的要求。
當然，你可能會進一步追問，既然存在這些顧慮，那幹嘛不讓子彈再飛一會兒呢？過幾年，等數據更多了再批准上市不行麼？
沒錯，疾病研究和藥物開發的確人命關天，當然是一個非常講究數據嚴謹性的工作，來不得任何弄虛作假。當藥廠開發出了一種藥物想要提交藥監局批准銷售的時候，它們也得靠數據說話。
但這裡面還有另外一個問題，批准一種藥物上市，卻不僅僅是純粹的科學問題。
一種藥物的上市，需要真的能夠解決臨床需求，需要保證醫保開支的可持續性，需要考慮市場上是不是已經有足夠多的藥物，甚至還需要考慮廣大人群的藥物使用習慣，甚至是生活習慣。
所以，監管機構往往需要在確保數據質量的基礎上，再衡量許多利益相關方的不同訴求——包括醫保機構、醫院、藥廠、患者、患者家屬等等，最後做出決定。
比如，如果一種疾病根本無藥可治，那麼監管機構可能只要一個藥物有那麼點效果，就會批准它上市，而且還可能開綠色通道加速批准。
而如果一種疾病已經有好多備選方案，那麼監管機構可能就會對新藥提出更高的要求，比如你得證明你的藥物比現有的藥物更好才行。
這樣的多方權衡，在藥物歷史上是常態。
而很顯然，阿爾茨海默症面臨的就是這麼一個疾病持續高發，但是始終缺乏有效治療手段的現實。
說白了，既然甘露特納的臨床數據說明它的安全性沒有問題，也確實有療效，那麼允許它上市可能是多方受益的理性決定。畢竟研究開發可以持續進行，但是那麼多患者不能等啊。
不過，國家藥監局也同時要求，藥品上市後，申請人要繼續進行藥理機制方面的研究和長期安全性有效性研究，按時提交有關試驗數據。
換句話說，藥監局給出的是一個有條件放行的通知：藥物可以上市，但是請在規定時間內給我更全面的數據證明它真的是好藥，否則，我可能隨時會讓你退出市場。
而對這款藥品，王老師的態度也是一樣：先不著急站隊，保持警覺和謹慎樂觀，把對甘露特納的判斷留給未來。
好，聽完王老師的分析，我還想分享一點感想。
，讓我思考創新這個話題。在現代社會，特別是在醫學領域，創新層出不窮，但是哪些創新可以留存下來，真正服務於大眾呢？
顯然，除了這個創新本身的技術含量以外，我們還得去觀察，這個創新的出現，到底滿足了人類社會的哪些需求，填上了哪些沒被填滿的洞，以及填補洞在現在這個時間點有多麼迫切。
