PDL1別亂用!IMpower131錯失肺癌一線OS終點,免疫治療非萬能

最近,新型抗癌療法PD1/PDL1免疫藥物火熱,國內外已經獲批多項適應症,給不少難治性腫瘤患者帶來新希望。不過,免疫治療並非神藥,常常遭到“碰壁”的困境,臨床使用時要謹慎。近日在JTO雜誌就爆出了IMPOWER131研究失敗的結果。


PD1/PDL1別亂用!IMpower131錯失肺癌一線OS終點,免疫治療非萬能


IMPOWER131研究:

T藥+化療一線治療OS失敗


1、研究設計


IMpower131 III期研究評價了PDL1單抗atezolizumab(T藥)聯合以鉑為基礎的化療治療IV期鱗狀NSCLC(非小細胞肺癌)的療效。納入患者被隨機分為T藥+卡鉑+白蛋白紫杉醇組或卡鉑+白蛋白紫杉醇組。主要研究終點是研究者評估在治療意向(ITT)人群中的無進展生存(PFS)和總生存期(OS)。次要終點包括PD-L1亞群中的PFS、OS以及安全性。92%(n=935)是目前或以前的吸菸者,33%(n=334)的基線ECOGPS為0,67%(n=685)的基線ECOGPS為1,中位年齡為65歲(範圍23 -86)。


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2、研究結果


在ITT人群中, 相比單純化療組,T藥+化療組的中位PFS有所改善, [HR]=0.71, 95% CI: 0.60–0.85; P=0.0001,中位PFS之比為6.3 vs 5.6個月。在 T藥+CnP組,12個月的PFS率為24%,對比 CnP為12.0%。


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PFS雖然取得成功,但關鍵性OS結果卻遭失敗,兩組中位OS分別為14.2 個月和13.5個月,沒有達到統計意義(HR=0.88,P=0.16)。


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根據PD-L1表達狀態進行了亞組分析(TC3,IC3=PDL1表達在TC≥50%,在IC≥10%;TC2/3,IC2/3=PDL1表達在TC≥5%,在IC≥5%;TC1/2/3,IC1,2,3=PDL1表達在TC≥1%,在IC≥1%;TC0,IC0=PDL1表達<1%)。用T藥+CnP治療的腫瘤PDL1表達水平最高組(TC3或IC3)的患者與CnP治療組相比較,表現出最明顯的益處。HR=0.44, 95% CI: 0.27–0.71,中位PFS為10.1對5.5個月。從HR來看,PDL1表達越高,PFS獲益越大。


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根據PD-L1的表達狀態進行OS亞組分析。在高PD-L1表達亞組(TC3或IC3)中, T藥+CnP臂的中位OS為23.4個月,CnP臂為10.2個月(HR=0.48),差異有統計學意義。


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ITT人群的ORR在T藥+CnP臂為49.7%,CnP臂為41.0%。T藥+CnP的中位DOR(緩解持續時間)為7.3個月,CnP臂的中位DOR為5.2個月。在PD-L1高表達(TC3或IC3)亞組患者中, T藥+CnP組和CnP組的ORR分別為61.7%和31.8%,中位DOR分別為13.6和5.5個月。(圖 A.3)在PD-L1-低表達(TC1/2或IC1/2)患者中,T藥+CnP組和CnP組的ORR分別為52.6%和43.5%。對於PD-L1不表達(TC0和IC0)亞組患者,T藥+CnP組和CnP組的ORR分別為43.8%和41.5%。


3、研究分析


1. IMpower131達到了PFS研究終點,但OS失敗,並不能將PFS獲益轉化成OS結果。亞組分析中,PDL1高表達患者展現出了OS獲益,因此,T藥+化療一線使用可能還需要對PDL1表達進行人群的篩選和進一步研究。


2. 相比IMPOWER131研究的失敗,在另一項相似的免疫聯合化療的KEYNOTE-407研究中,最終分析進一步表明,相比安慰劑聯合化療,PD1單抗pembrolizumab(K藥)聯合化療改善了初治晚期鱗狀NSCLC患者的OS、PFS、ORR和DOR。對於KEYNOTE-407研究的成功,讓我們意識到不同的PD1/PDL1藥物之間存在一定的差異,在臨床實戰中所得到的治療效果也有很大的區別,不可一概而論,小編之前也寫過不少PD1與PDL1單抗的區別,這裡不再贅述。未來,對於NSCLC治療,期待能有PD1 vs PDL1單抗頭對頭研究的對比,來明確兩者定位。


3. 除了IMpower131研究,近期也有幾項大型III期PD1單抗研究失利,因此大家使用免疫治療一定要按照適應症來用,不要混用、亂用、湊合用!


PD1/PDL1不是神藥

這些失利要記住


這裡給大家展示幾項失敗的研究,以作臨床治療選藥時的借鑑。


1、K藥治療小細胞肺癌失敗


Keynote604研究中,K藥聯合化療一線治療廣泛期SCLC(小細胞肺癌)中,未能達到的OS主要研究終點。這意味著相比化療,K藥的加入並不能帶來生存時間的顯著延長(HR=0.80,95% CI,0.64-0.98),甚是遺憾。該組合達到了另一研究終點PFS(無進展生存期),HR=0.75(95% CI,0.61-0.91),不過這仍無法彌補對於SCLC患者來說更為關鍵的OS指標上敗北。Keynote604失敗再次證實,每個PD1/PDL1不盡相同,我們要按照適應症用藥。


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2、K藥治療晚期肝癌試驗失敗

K藥二線治療肝癌的keynote240研究結果顯示,K藥對比安慰劑的主要終點指標PFS並未達到預設的統計學差異(HR=0.781,P=0.0186;預設P值為0.0022),試驗失敗。


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同樣,OS也沒有達到預設的研究終點,兩組分別為13.9 vs 10.6個月(P=0.0238),與PFS雙雙得到陰性結果。


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這項大型研究的失利不禁引人深思,免疫治療並不能通吃所有癌種,臨床使用要謹慎,不能隨意用。Keynote240研究也告訴我們,PD1單藥力量有限,我們可以通過聯合來增效。最典型的例子就是IMbrave150研究,使用阿特珠單抗+貝伐單抗的組合在一線成功突破了索拉非尼十幾年來“不可動搖”的地位。目前,國內諸多藥企也在開展PD1聯合方案的研究,如恆瑞PD1+阿帕替尼等,以取得PD1單藥不能達到的成績。


3、K藥治療乳腺癌失敗

K藥在乳腺癌研究Keynote119三期研究中失利。該研究納入了經一線/二線治療後進展的晚期三陰乳腺癌患者,隨機分為K藥組或標準化療組。結果顯示,在總人群中,K藥未能達到主要研究終點OS,HR為0.96。


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對人群中的PDL1表達進行分層分析,發現PDL1 CPS≥1%及≥10%都未能展現顯著獲益,P值分別為0.073和0.057。在PDL1 CPS≥20%的高表達人群中,才終於看到OS獲益,HR=0.58(0.38-0.88)。PFS在總人群,CPS≥1%,CPS≥10%和 CPS≥20%的HR分別為1.60、1.35、1.14和0.76。


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以上研究得出,K藥後線治療三陰乳癌在總人群中失利,進行PDL1表達亞組分析後才發現CPS越高則獲益趨勢越大,提示使用免疫治療之前對獲益人群的精準篩選十分有必要。再舉一個例子,IMpassion130阿特珠單抗+化療在治療PDL1陽性患者中就取得了成功,PFS和OS較化療組分別延長了2.5(7.5 vs 5個月)和9.5個月(25 vs 15.5個月)。


4、K藥治療胃癌失敗

2019年ASCO大會公佈的Keynote062三期研究納入了初治的HER2陰性PDL1陽性晚期胃癌患者,分為三組:K藥單藥 vs K藥+化療 vs 安慰劑+化療。主要研究終點為OS和PFS。


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結果顯示,對於PDL1陽性(CPS≥1)患者,K藥單藥組與化療組相比,中位OS無差異,為10.6 vs 11.1個月(HR=0.91)。


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將分析人群提高到CPS≥10,K藥終於顯示出優勢,中位OS為17.4 vs 10.8個月(HR=0.69)。PFS和ORR:不論是CPS≥1還是CPS≥10 人群,K藥單藥均無獲益。

而最遺憾的是,K+化療聯合治療組竟未能達到預設的OS研究假設。CPS≥10 人群,OS僅有改善趨勢,數值上提高了1.5個月,HR為0.85(12.3 vs 10.8個月,P=0.158)。PFS和ORR:不論是CPS≥1還是CPS≥10 人群,K藥聯合化療均無獲益。


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這項研究再次警示,PD1並非所有患者都適合用,臨床使用時還是應該按照國內或FDA批准的適應症來使用,不建議擅自跨適應症來用。就如以上研究,K藥在一線折戟,但是PD1在胃癌三線及以後治療已經獲得FDA批准,後線可以使用。目前,國內外藥企在胃癌也開展了PD1聯合的一線治療研究,期待戰績。


總 · 結


PD1/PDL1免疫治療雖然火熱,但是癌症患者在選擇治療方案時還是要理性及慎重看待,應該根據現有的研究數據和指南進行用藥。


參考文獻:

Atezolizumab in Combination With Carboplatin and Nab-Paclitaxel in Advanced

Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer (IMpower131): Results From a Randomized

Phase III Trial .2020


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