非維生素K拮抗劑類口服抗凝藥又稱新型口服抗凝藥（NOAC），在非瓣膜病房顫患者的血栓栓塞預防方面，其有效性和安全性與華法林相當或者優於華法林。因此，臨床中NOAC應用日益廣泛，其臨床檢測（監測）問題也逐漸受到關注。
在第三十屆長城心臟病學會議第一直播間，北京大學人民醫院許俊堂教授、中國醫學科學院阜外醫院梁巖教授、武漢亞洲心臟病醫院張真路教授和中國醫學科學院阜外醫院張洋教授進行了一場多學科討論，一起暢談新型口服抗凝藥的檢測（監測）與臨床應用問題。
訪談要點
許俊堂教授：
大家好，今天我們邀請了幾位專家來共同討論有關新型口服抗凝藥使用和臨床監測（檢測）的問題。
一般來講，NOAC不需要常規監測（檢測），但對於高齡、低體重、肝腎功能障礙、突發血栓栓塞或者出血、需要緊急手術等特殊患者或者特殊情況，監測也是必須的。NOAC分兩大類：一類是IIa因子抑制劑，另一類是Xa因子抑制劑。
首先，請問張洋教授，新型口服抗凝藥對常規的凝血指標有什麼樣的影響？
張洋教授：
臨床上常規的凝血檢測項目包括凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）以及凝血酶時間（TT）等。Xa和IIa因子抑制劑對常規凝血指標的影響是不一樣的。
IIa因子抑制劑達比加群對PT的影響比較小，如果用箭頭表示延長程度的話，PT的延長程度可以用一個箭頭表示；對APTT的影響則比較大，延長程度可以用兩個箭頭來表示；TT對達比加群來說是非常敏感的指標，可以用三個箭頭來表示，甚至在峰值的時候可能大於檢測的上限。
Xa因子抑制劑，例如利伐沙班，對PT的影響比較大，PT明顯延長；APTT則是輕度延長，而TT則很不敏感，常常不延長。
表1 達比加群和利伐沙班對凝血指標的影響
許俊堂教授：
張教授，臨床上在常規使用NOAC的情況下上述指標一般延長多少？例如，使用達比加群APTT一般延長的具體數值是多少？或者延長多少倍？
張洋教授：
目前，PT、APTT和TT用於NOAC的監測都是初篩試驗而非定量試驗。在緊急情況下我們可以用初篩試驗進行評估，但目前還沒有一個安全有效的監測範圍。現在可能有一些特異性的檢測方法，但是大部分醫院是不能獲得的，我們進行了一些探索。
有文獻報道，達比加群在谷值濃度超過200 ng/ml的時候可能會有出血風險，我們就這個界值來探索發現，相對應的TT（本實驗室所用試劑）大概在200秒左右，APTT（本實驗室所用試劑）則大概延長2倍。
許俊堂教授：
謝謝張洋教授。
使用NOAC在什麼情況下需要監測？請梁巖教授做一個解讀。
梁巖教授：
確實有很多醫生在使用新型口服抗凝藥時存在顧慮。對於華法林，大家都知道INR是一個非常敏感的指標，治療是否合適，有沒有出血風險，我們看INR就一目瞭然。大家反而會對新型口服抗凝藥有顧慮，因為不知道對這些常規凝血指標會有什麼樣的影響，目前指南也都建議不必對新型口服抗凝藥做常規凝血功能監測。
那麼服用NOAC的患者在哪些特殊情況下需要監測呢？比如急性出血、急性栓塞事件、腦梗死需給予溶栓治療、因骨折等需要急診手術，以及突然出現肝腎功能明顯異常等情況，都需要做常規凝血指標監測，主要用於評價目前藥物暴露情況、進行手術或進一步治療是否安全。
另外，在極低、極高體重的情況下，我們可能要考慮監測血藥濃度，或特異性強的指標（如達比加群使用稀釋的凝血酶時間[dTT]或蝰蛇毒凝血時間[ECT]，利伐沙班使用抗-Xa因子活性）來評價治療是否在合適的治療範圍。癌症患者會比較複雜，可能會合用多種藥物，對新型口服抗凝藥代謝有影響，因此也需要用上述特異性的方式來監測。
總之，在特殊的複雜的情況下我們才需要進行常規凝血功能的監測，而不是對所有使用NOAC的患者進行常規監測。
許俊堂教授：
患者依從性不好時，可能也需要進行常規指標的監測。
下面請張真路教授來介紹一下，NOAC特異的監測方法以及臨床意義？
張真路教授：
現在NOAC使用越來越普遍，對於某些特殊情況，臨床上確實是有擔憂。關於實驗室監測問題，高效液相-串聯質譜檢測，由於具有高度的特異性、敏感性、選擇性以及良好的可重複性，被廣泛認可為NOAC檢測的“金標準”。
除此之外，不同廠家已發佈了針對IIa抑制劑和Xa抑制劑的特異性檢測試劑盒或定標品。比如，針對直接凝血酶抑制劑（DTI），就有ECT、蝰蛇毒檢測髮色法（ECA）、抗-IIa因子活性檢測、dTT等，通過專門的標準品，均可用於IIa抑制劑類藥物的定量；而Xa抑制劑，則相對簡單，利用藥物特定的校準品，即可通過抗-Xa因子活性，來定量換算相應的藥物濃度。
這些檢測方法，均具有較好的特異性和準確度。
許俊堂教授：
這些特異性的監測方法，什麼時候能夠在臨床中真正地得到應用？
張真路教授：
高效液相-串聯質譜檢測是金標準，但它的平臺是比較高的，對設備、費用以及檢測技術的要求都比較高。
另外比較遺憾的是，我剛才介紹的包括ECT等項目，目前國內市場上尚沒有批准上市，常規實驗室無法為臨床提供準確的定量服務。我們也強烈呼籲體外診斷（IVD）廠商推進相關試劑盒的研發和註冊審批。在現有條件下，準確的定量目前或許可以依靠第三方質譜實驗室進行檢測，但價格和檢測時效性需要進行評估。
臨床醫生和檢驗人員也可以利用現有項目進行NOAC監測和個體化管理的探索，這也是我提倡和鼓勵的。
許俊堂教授：
高效液相色譜和質譜法實際上是檢測藥物濃度，NOAC的藥代動力學和藥效學基本是一致的，所以在知道濃度後，抗栓效果和安全性範圍也基本上都清楚了。
但實際上這兩項檢查要作為一個常規在臨床上幾乎不太可能實現。髮色底物法由於各種原因在我國臨床上還無法常規使用，但它的意義實際上還是非常大的，畢竟它是特異性監測指標。
張洋教授：
確實質譜法是比較高端的實驗，對於大部分醫院來說，開展比較困難。所以對於監測達比加群的ECA、ECT、dTT，監測利伐沙班的抗-Xa因子活性的試劑盒，我們也呼籲廠家能夠儘快拿到註冊證，讓我們能夠在臨床中去應用。
有非常多的文獻報道顯示，這幾種方法監測的藥物濃度與質譜法相關性非常好，R值可以達到0.99，可以完全推算出血藥濃度，而一旦知道血藥濃度，將對臨床非常有幫助。
梁巖教授：
對於新型口服抗凝藥，無論是做常規凝血指標檢測，還是檢測血藥濃度以及抗-Xa因子活性，一定要關注抽血距離上一次服藥的時間，因為NOAC半衰期較短，抽血時間不同，結果會有數倍的差距。所以，查上述指標時一定要對照服藥的時間，這樣對臨床的幫助會更大。
雖然說達比加群對APTT有明顯影響，但它是一個U型曲線的關係，意義應該不如dTT大。對於達比加群來說，dTT和ECT與血藥濃度的線性關係是非常明確的，而且也是臨床當中監測達比加群治療比較敏感和特異的指標。
對於dTT和ECT，目前我們確實沒有標準試劑盒，但是臨床上可以檢測TT。國外的dTT檢測是在TT的基礎之上稀釋8-10倍，那麼，現階段我們能不能延用TT的方法，把標本稀釋10倍後來粗略檢測dTT？我覺得這是我們目前能夠做到的，等試劑盒可能會有比較長的時間，這樣是否可行？
張洋教授：
對dTT來說，最後換算出來的也是藥物濃度，所以說如果監測dTT當然可以稀釋它，不過首先我們要有藥物的標準品去定標。包括抗-Xa因子活性也是一樣的，其實我們在監測肝素時也是用抗-Xa因子活性，它的試劑是一樣的，但是監測兩種藥物的定標品不一樣。
監測肝素時，試劑及定標品均有註冊證，我們就完全可以在臨床開展；而檢測利伐沙班的定標品目前沒有註冊證，所以在臨床依舊不能常規開展。
許俊堂教授：
沒有定標品就像沒有尺子，無法準確計算藥物的濃度。
最後，請問梁巖教授，在新的監測指標沒有得到之前，使用NOAC如何監測和管理？
梁巖教授：
從目前的NOAC指南推薦來說，我們在用藥之前先要進行評估，包括患者的基本凝血指標、血色素情況以及肝腎功能等，這是非常重要的。
其中，肝腎功能評估對於新型口服抗凝藥的使用以及劑量調整具有關鍵的指導作用。根據肌酐清除率調整NOAC使用劑量已在之前數個指南中強調，大家應該比較熟悉了，《2018 EHRA非維生素K拮抗劑類口服抗凝藥（NOAC）用於房顫患者的實用指南》首次建議在啟動NOAC治療之前除評價腎臟功能以外，還需檢測基線肝功能。
表2 Child-Turcotte-Pugh評分的計算和NOAC在肝功能不全患者中的應用
NOAC在使用之後，雖然常規監測不必要，但是建議大家動態評估肝腎功能，比如每3-6月一次，來看有是否有必要調整用藥。
對於剛才說的這些特殊情況，例如手術、出血等，需要評估患者目前的口服抗凝藥暴露狀態，從而指導我們下一步的治療。在這種情況下，常規指標更多作為陰性排除的意義可能更大，例如TT正常了，說明血液中已經沒有達比加群殘留，手術、麻醉和溶栓都是安全的。
目前不建議大家根據凝血指標的異常去調整NOAC的使用劑量，因為常規凝血指標的改變和臨床出血或栓塞事件並沒有關聯，常規凝血指標改變只能說明NOAC在一定程度上起效了，它的升高並不代表著出血。因此，我們不建議根據常規凝血指標來調整NOAC劑量，也不建議通過INR來判斷，因為INR更不準確。
來源：醫脈通心內頻道
