隨著新冠疫情在全球的日益蔓延，科學家們正在夜以繼日的試圖從各種角度來解析這一迄今為止已經導致全球數百萬人感染的全球公共衛生危機事件，為應對疫情提供科學依據。
宿主基因組研究：COVID19 HGI
今年3月中旬，由歐洲的幾家研究機構聯合發起了名為“COVID19 Host Genetics Initiative”（簡稱：COVID19 HGI）的研究項目。該項目將通過以建立一個廣泛合作的醫學遺傳學聯盟的形式，在整個歐洲乃至全球範圍內最大程度的收集分析並共享病毒宿主的遺傳學研究信息，嘗試從遺傳學的角度來分析病毒易感性、感染預後與宿主遺傳特質之間的關聯，為相關研究的科學家及生物醫藥領域提供針對這次疫情的大數據平臺，從而探索相關生物標誌物及藥物靶點發現的可能。
來源：
https://www.covid19hg.org/
該聯盟最早由位於赫爾辛基的芬蘭分子醫學研究院FIMM（Institute for Molecular Medicine Finland）聯合荷蘭的伊拉斯莫斯醫學中心（Erasmas MC）以及意大利的錫耶納大學（Uni.of Senia)聯合發起。該項目迅速得到全球各界的積極響應。Illumina， Regeneron和Helix等生物技術企業在第一時間為項目的實施提供了基因分型和測序的解決方案支持，計劃幫助幾家研究機構對超過十萬人來自歐洲臨床機構的樣本採用基因芯片與NGS測序相結合的方式進行深入基因組學關聯研究。
根據該項目的官方網站介紹，截至4月8日，已經有全球300餘家研究機構宣佈參與到該聯盟當中，其中不乏UK Biobank， Rotterdam Study這類頂級流行病學的經典研究項目，也有Genomics Medicine Ireland、 Qatar Genome Program這樣的國家級別的精準醫學計劃。而在4月20日，聯盟參與單位的數字已經上升到了400 餘家。已經有數個分散在全球各地的研究小組與聯盟成員共享了相關GWAS研究結果。
來源：
https://www.covid19hg.org/
與此同時，美國的消費級基因檢測公司23andMe也宣佈了將招募志願者收集數據，開展病毒感染後危重症程度的遺傳學關聯研究項目。而以色列的一個研究聯盟也在4月10日宣佈在未來完成數千人的全基因組測序工作，以促進相關診斷及治療方案的開發。
來源：
https://research.23andme.com/covid19/
人們對傳染病的感染的差異的認知的歷史上一個重要的里程碑事件是呂貝克災難（Ramp van Lübeck）。1930年，德國呂貝克醫院的251名新生嬰兒接種了抗結核疫苗，但由於該疫苗感染了真正的結核菌，結果導致有77名兒童死亡，127名雖患病得到治癒，但還有47名根本沒有任何症狀。從此，人們開始認識到不同個體感染之後的表現是存在較大差異的。
此後，針對為什麼同一種傳染性疾病會在人群當中出現不同的感染效果的研究開始成為研究者關注的話題，並且隨著近代遺傳學的飛速發展，遺傳易感性和感染危重症程度的關聯研究已經是公共衛生領域的重要話題。
宿主遺傳學研究回顧：甲流H1N1
2009年春季出現了一種新型的甲型H1N1流感病毒，並迅速達到了全球大流行的狀態。成人和兒童在感染H1N1流感病毒後，除了典型流感的臨床表現症狀外，重症患者還容易誘發一種危及生命的侵襲性免疫過度活化 (細胞因子風暴) 綜合徵，即噬血細胞性淋巴組織細胞增多症(HLH)。隨後，就有研究者針對這次疫情的宿主的遺傳學特徵進行了深入研究。
為了深入瞭解遺傳因素對於這種感染觸發的“細胞因子風暴”的貢獻程度，研究人員對16名符合這種臨床標準症狀的N1N1流感病毒的感染者DNA進行全外顯子測序。
研究發現，在這些的H1N1流感感染致死的患者當中，發現了其中36%感染者的噬血細胞性淋巴組織細胞增多症相關基因都含有罕見變異，並且這些患者淋巴結和脾臟都出現巨噬細胞吞噬紅細胞的臨床跡象。全外顯子測序分析還表明，有36%的患者在與“細胞因子風暴”發病機制無關的多個基因中可能存在數個致病性突變。上述結果表明，在由甲型H1N1流感病毒感染引起的過度炎症的情況下，細胞溶解途徑中的遺傳多態性使部分患者更容易引發噬血細胞性淋巴組織細胞增多症，進而造成感染死亡的風險升高。
感染者DNA中發現的與HLH相關的基因變異位點
至關重要的是，這也引發了一個有趣的問題，即發展為威脅生命的H1N1流感的患者是否能從針對噬血細胞性淋巴組織細胞增多症 / 巨噬細胞活化綜合徵的免疫抑制治療中受益。
常見傳染病：易感性與HLA的GWAS研究
2017年個人消費級基因檢測公司23andMe，曾對20萬人規模群體的基因分型遺傳數據與23種常見傳染病發病史的全基因組關聯分析。而作為此項研究關注的對象為由病毒或是細菌引起的傳染病，其中包括：水痘、帶狀皰疹、唇皰疹、單核細胞增多症、腮腺炎、甲肝乙肝、流感、肺結核、兒童耳部感染等共17種常見傳染病。
研究發現，在17種常見傳染病的23項估算的GWAS數據中，總共發現了59個顯著關聯區域，其中有部分區域與之前的GWAS研究結果有重疊。
17種傳染病的全基因組顯著關聯基因
通過精細定位HLA區域內與多種常見傳染病關聯的顯著性位點，發現特定氨基酸多態性在抗原結合槽部位中具有重要作用。
HLA基因區域內最強關聯位點
通過歸納分析發現，由病毒引起的傳染病主要與人類白細胞抗原I類(HLA-I)分子有關，而由細菌引起的傳染病主要與人類白細胞抗原II類(HLA-II)分子有關。
瘧疾與遺傳易感性
瘧疾是由瘧原蟲傳播導致的，被認為通過自然選擇在塑造人類基因組中發揮了重要作用，對等位基因頻率差異的觀察通常被用來激發特定突變的研究。科學家試圖通過比較人群間全基因組等位基因頻率的變化來評估與瘧疾易感性相關的變異是否顯示了選擇的證據。
39個國家的100多位科學家聯合組成的瘧疾基因組流行病學網絡 (MalariaGEN) 開展一項來自11個國家/地區的17,960例嚴重瘧疾患者和對照人群的全基因組關聯研究，人類嚴重瘧疾的抵抗力進行全面的遺傳力評估。
考慮到地域廣泛分佈的隊列群體間存在廣泛的遺傳學差異，研究團隊採用 Infinium Omni2.5 Exome 芯片和低深度全基因組測序方法相結合，解決推算潛在相關未分型基因位點的侷限性。
全基因組關聯分析涉及的樣本數量及地理分佈情況
在研究發現的關聯數據中，再次證實以往發現的HBB，ABO，ATP2B4和ARL14，以及4號染色體上的血型糖蛋白區域與瘧疾的發病密切相關。在GWAS發現階段，發現位於6號染色體上的MAP3K7和EPHA7基因之間的rs62418762位點的基因分型與腦型瘧疾和重症瘧疾的保護作用顯著性相關。這項研究中鑑定到5個基因位點，可以解釋約11％的受感染者遺傳差異對瘧疾易感性的貢獻。
挑戰與展望
針對傳染病宿主的遺傳學研究，不僅需要克服如何及時有效獲取樣本及對應表性信息的障礙，還要考慮利用傳統的流行學手段對大規模流調中獲得的海量數據進行準取得區分界定，配合環境等其他相關因素，對感染者的危重症程度以及人群易感性做出有效的判讀。
正像這次COVID19 HGI中FIMM的選擇一樣，藉助現在業已普及的基因組學手段，遺傳易感性研究進入群體規模時代。隨著日益完善的人類全基因組數平臺建立，今後全基因組測技術將會是群體易感性研究的終級解決手段，而日臻完善的基因芯片可以作為在無法承擔大規模WGS的情況下全基因組研究的最佳補充方案。
這次COVID19 HGI，開啟了伴隨疫情爆發的大規模宿主遺傳學研究的先河。隨著基因組學研究手段與傳統公共衛生流行病學研究的進一步結合，群體遺傳學研究的成果將會對傳染病的診斷及治療解決方案的探索產生深遠的影響，從而幫助人類積極應對下一次重大疫情。
參考文獻
1. Nat Commun. 2019 Dec 16;10(1):5732. Insights into malaria susceptibility using genome-wide data on 17,000 individuals from Africa, Asia and Oceania.
2. J Infect Dis. 2016 Apr 1;213(7):1180-8. Whole-Exome Sequencing Reveals Mutations in Genes Linked to Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Macrophage Activation Syndrome in Fatal Cases of H1N1 Influenza.
3. Nat Commun. 2017 Sep 19;8(1):599. Genome-wide association and HLA region fine-mapping studies identify susceptibility loci for multiple common infections.
4. https://www.the-scientist.com/news-opinion/dna-could-hold-clues-to-varying-severity-of-covid-19-67435
5. https://research.23andme.com/covid19/
6. https://www.covid19hg.org/
7.https://www.genomeweb.com/sequencing/israeli-consortium-launches-patient-sequencing-study-uncover-covid-19-genetic-risk#.XqU8fWgzY2x
