近年來，靶向治療和免疫治療為非小細胞肺癌（NSCLC）患者帶來了更多希望和生存獲益，抗血管生成藥物聯合治療是部分NSCLC患者的標準治療方案之一。自1971年Jodah Folkman教授創立血管生成理論以來，科學家們開始認識到血管生成是抑制癌症發展的一個潛在靶點。肺癌的腫瘤血管生成是由腫瘤血管生成因子和抗血管生成因子相互作用和調控的。目前已知的促血管生長因子包括血管內皮生長因子（VEGF）、轉化生長因子（TGF）、表皮生長因子（EGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）等。其中針對VEGF/VEGFR及下游信號通路靶點是研究的熱點，目前已有的VEGF包括：VEGF抑制劑、VEGFR抑制劑、針對包括VEGFR在內的多靶點小分子TKI等。本文總結了抗血管生成藥物聯合化療、EGFR TKI治療的相關研究進展。 抗血管生成藥物聯合化療
01 貝伐珠單抗聯合化療
貝伐珠單抗是一種重組人源化VEGF單抗，可結合VEGF-A並抑制VEGFR信號通路，是首個獲FDA批准的抗血管生成藥物。作為被廣泛使用的抗血管生成藥物，多項研究顯示貝伐珠單抗能為晚期NSCLC患者帶來臨床獲益。
III期ECOG 4599研究顯示，化療中加入貝伐珠單抗首次使患者的 OS超過1年，兩組分別為12.3個月和10.3個月，死亡風險顯著降低了21%，而客觀緩解率（ORR）增加了一倍多(35% vs 15%)。2006年，貝伐珠單抗聯合紫杉醇/卡鉑獲FDA批准用於局部不可切除晚期或複發性或轉移性非鱗狀NSCLC的一線治療。
大型III期AVAiL研究旨在評估貝伐珠單抗聯合吉西他濱/順鉑用於晚期NSCLC的療效和安全性。結果顯示，貝伐珠單抗組的無進展生存期(PFS)顯著延長，ORR和緩解時間（次要終點）也顯著改善。同時，貝伐珠單抗+含鉑化療在亞洲人群中也顯示了較好的療效，尤其在BEYOND研究中療效更明顯，貝伐珠單抗組和化療組的中位PFS分別為9.2個月和6.5個月，中位OS分別為24.3個月和17.7個月。
維持治療
2011年ASCO大會上，AVAPERL研究顯示，與貝伐珠單抗相比，貝伐珠單抗聯合培美曲塞作為維持治療可帶來明顯PFS獲益，但OS無獲益。2019年ASCO大會上公佈了兩項研究，ECOG-ACRIN5508研究顯示，貝伐珠單抗聯合培美曲塞組對比貝伐珠單抗或培美曲塞維持治療可顯著延長患者PFS，但OS獲益不明顯。聯合組的中位PFS和中位OS分別為7.5個月和16.4個月，培美曲塞組、貝伐珠單抗組的中位PFS分別為5.1和15.9個月、3.2個月和14.4個月。另一項研究WJOG5610L顯示，與貝伐珠單抗相比，聯合維持治療可顯著延長PFS，但OS改善無顯著差異。但是，EGFR野生型NSCLC患者組的OS得到顯著改善。
02 雷莫蘆單抗聯合化療
雷莫蘆單抗是人IgG1單抗，可特異性地與VEGFR2胞外結構域結合，與VEGFR2有很高的親和力。III期REVEL研究納入1253例含鉑化療治療後進展的IV期NSCLC患者，結果顯示，雷莫蘆單抗+多西他賽對比安慰劑+多西他賽組的中位OS分別為10.5個月和9.1個月（P=0.0235）。兩組的中位PFS分別為4.5個月和3.0個月（P＜0.0001）。基於此，2014年，雷莫蘆單抗+多西他賽獲FDA批准用於晚期NSCLC的二線治療。
03 多靶點TKI聯合化療
多項研究顯示，多靶點TKI聯合化療未能給NSCLC患者帶來生存獲益，例如ESCAPE研究、NExUX研究、ZEAL研究、NCCTG N0626研究。
而隨後的LUME-Lung1研究改變了近10年來臨床研究遇到的瓶頸，該研究納入一線治療失敗的患者，結果顯示，與安慰劑組相比，尼達尼布+多西他賽可顯著改善患者PFS，兩組分別為3.4個月和2.4個月，兩組的OS無顯著差異，但在肺腺癌亞組中，與安慰劑組相比，尼達尼布+多西他賽使患者的OS延長了2.3個月。基於此，2014年，尼達尼布聯合多西他賽獲EMA批准用於晚期或轉移性肺腺癌的二線治療。
GALGB30607研究評估了舒尼替尼聯合化療用於IIIB/IV期NSCLC患者一線化療後的維持治療的療效和安全性。結果顯示，舒尼替尼組和安慰劑組的中位PFS分別為4.3個月和2.6個月（P=0.0006），但兩組的中位OS無顯著差異，分別為11.7個月和12.1個月。
安羅替尼作為中國自主研發的小分子多靶點TKI，可有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-kit等靶點。基於ALTER 0303研究，安羅替尼獲NMPA批准用於NSCLC的三線治療。在一項探索性分析中，
安羅替尼聯合化療用於EGFR/ALK/ROS1陰性NSCLC患者的一線治療時，ORR和疾病控制率（DCR）分別達60%和96.7%。抗血管生成藥物聯合EGFT TKI
VEGF和EGFR信號通路可能有很多平行的下游信號通路。生物學原理支持同時抑制EGFR和VEGR信號通路可能會增強抗腫瘤活性和阻滯EGRF抑制劑的耐藥。臨床前研究已顯示出較好的結果。目前，有臨床研究正在驗證VEGF抑制劑聯合EGFR抑制劑是否能延長患者生存。
01 單抗聯合EGFR TKI
聯合第一代EGFR TKI
2011年開展的BeTa研究顯示，厄洛替尼聯合貝伐珠單抗可延長未經選擇人群患者的PFS（3.4個月 vs 1.7個月），2015年的1001研究旨在評估吉非替尼聯合貝伐珠單抗用於EGFR突變陽性NSCLC患者一線治療的療效和安全性。該研究顯示，一線貝伐珠單抗聯合吉非替尼用於EGFR突變NSCLC患者能產生較好的臨床獲益，且有較好的耐受性，而19外顯子缺失患者能獲益更多。
JO25557研究是探索厄洛替尼聯合貝伐珠單抗用於EGFR突變患者的首個前瞻性隨機對照研究II期研究。結果顯示，厄洛替尼聯合貝伐珠單抗組和對照組的中位PFS分別為16個月和9.7個月，進一步證實了這種聯合方案的有效性。基於此，2016年，貝伐珠單抗聯合厄洛替尼獲EMA批准用於EGFR突變晚期非鱗狀NSCLC患者的一線治療。2018年ASCO大會上，Noboru Yamamoto教授公佈了長期隨訪結果，接受一線聯合治療患者的中位OS近5年，但兩治療組的中位OS並沒有顯著差異。JO25557研究的隨訪丟失率達16%，因此，需要進一步的III期研究再驗證該聯合方案是否能帶來OS獲益。
基於JO25557研究有希望的研究結果，後續在日本開展了一項III期多中心隨機雙盲對照研究——NEJ026研究，該研究旨在評估貝伐珠單抗+厄洛替尼對比厄洛替尼單藥用於EGFR陽性非鱗狀NSCLC患者中的療效。結果顯示，厄洛替尼組和聯合組的中位PFS達到16.9個月，與對照組相比延長了3.6個月。
ARTEMIS研究是首個在中國人群中開展的評估貝伐珠單抗聯合厄洛替尼療效和安全性的研究。2019年ESMO大會上公佈的結果進一步證實了聯合治療的療效。聯合組和單藥組的中位PFS分別為18個月和11.3個月（HR=0.55），與對照組相比，聯合組有近7個月的絕對獲益。亞組分析顯示，L858R突變患者獲益更多，兩組的中位PFS分別為19.5個月和9.7個月（HR=0.51）。此外，近30%基線有腦轉移的患者納入ARTEMIS研究，PFS HR為0.42，提示“A+T”可能為這部分患者帶來更多獲益。
聯合第二代和第三代EGFR TKI
2019年發表的一項II期研究顯示，與阿法替尼相比，阿法替尼聯合貝伐珠單抗治療EGFR突變陽性患者顯示出更好的療效。第二代EGFR TKI+貝伐珠單抗用於一線治療的療效值得期待。另外，第三代EGFR TKI奧希替尼聯合貝伐珠單抗治療晚期NSCLC患者的療效也正在進行中。2019年ASCO大會上，奧希替尼聯合貝伐珠單抗的I/II期研究初步結果公佈，結果顯示，該聯合治療安全可控且具有較好的療效，ORR為80%，即使該研究納入了71%的腦轉移患者，中位PFS為18.4個月。2019年ASCO大會上RELAY研究更新的結果顯示，EGFR突變且無CNS轉移的晚期NSCLC患者隨機分配接受厄洛替尼+雷莫蘆單抗或厄洛替尼+安慰劑治療。結果顯示，聯合治療明顯延長了患者PFS，分別為19.4個月和12.4個月（P＜0.0001）。TORG1833研究旨在探索奧希替尼聯合雷莫蘆單抗對比奧希替尼用於EGFR突變NSCLC患者的療效，目前正在進行中。
02 多靶點TKI聯合EGFR TKI
2017年WCLC大會公佈了一項單臂、多中心臨床研究，結果顯示，呋喹替尼+吉非替尼顯示出較好的療效，在17例患者中，聯合治療的ORR為76.5%，臨床獲益率為100%。呋喹替尼+吉非替尼顯示良好的治療潛力，其他進一步臨床研究驗證其療效。
阿帕替尼是一種高選擇性的VEGFR2抑制劑，AheadL303研究正在探索阿帕替尼聯合吉非替尼用於晚期非鱗狀NSCLC患者的療效和安全性，研究結果值得期待。
一項研究評估了安羅替尼聯合厄洛替尼治療用於初治EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的療效，結果顯示，在27例患者中，ORR為92.6%，DCR達100%。
參考文獻： H, Chang Q, Xu J, et al. New advances in antiangiogenic combination therapeutic strategies for advanced non-small cell lung cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2020;146(3):631–645.
doi:10.1007/s00432-020-03129-6
