正常細胞處於一個相對穩定的內環境（穩態），按正常的程序進行增殖、分化、凋亡以及相關因子的分泌和表達。腫瘤發生、發展的過程則不斷打破這一平衡，腫瘤細胞無限增殖，需要不停地塑造一個適於腫瘤生長的外部微環境，即組織缺氧和酸中毒、間質高壓形成、大量生長因子和蛋白水解酶的產生及免疫炎性反應等。腫瘤微環境炎性因子在腫瘤細胞的侵襲、轉移中起重要作用，尤其在刺激肺癌轉移方面，炎性因子白細胞介素（ＩＬ）。腫瘤壞死因子（ＴＮＦ）和ＩＬ６發揮著重要作用，因此，加強對腫瘤炎性微環境作用機制的研究，對於防止腫瘤復發轉移具有重要意義。本文就炎症微環境中的細胞、信號通過等方面參與腫瘤的發生發展加以綜述。
一、從炎症微環境到腫瘤發揮關鍵作用的細胞
1、腫瘤相關巨噬細胞
腫瘤相關巨噬細胞（TAM）是在腫瘤微環境中最為常見的一種免疫細胞，它主要功能是促進腫瘤生長，也對腫瘤血管生成和侵襲轉移起到重要作用，高表達的TAM一般與不良預後相關。在肝細胞癌中，TAM誘導的B7-H1過表達可以促進免疫逃避。除此之外，經過遺傳修飾的小鼠和細胞轉化實驗證明TMAs促進腫瘤的作用，例如，能自發腫瘤的MMTV-PyMT小鼠與缺少TAMs的op/op雜交後腫瘤生長於蔓延顯著下降在腎癌的微環境中TAM能介導免疫難受促進腫瘤發生。
2、骨髓起源抑制細胞（MDSC）
骨髓起源抑制細胞（MDSC）是一種未成熟的骨髓細胞，能抑制天然免疫和適應性免疫，逃避免疫監視。最近越來越多的研究它在腫瘤發展中的作用和它抑制治療應答的潛在作用。早期研究證明腫瘤相關分子VEGF和GM-CSF與MDSC的積累有關，提示炎症微環境可能促進免疫抑制。進一步的研究也證明了促炎因子IL-1β、IL-6、生物活性脂PGE2能誘導MDSC生成。炎症通過IL-1β降低CD27的表達，消除裡的CD11b+KLRG-1+，抑制NK細胞表達，這些效應都是由IL-1β介導MDSC形成的。
3、樹突細胞
樹突細胞的主要作用是抗原呈遞激活CD4+和CD8+T細胞。未成熟的DC吞噬抗原促使DC細胞成熟並且呈遞給T細胞，腫瘤微環境能擾亂樹突細胞的正常功能，使不成熟的DC增多，成熟的DC減少。很多患有癌症的和有移植瘤和自發瘤的小鼠中存在DC細胞的缺陷，腫瘤微環境中多種的條件和因子如低氧、乳酸堆積、腺苷積累會導致DC異常。此外，中性粒細胞能發揮促腫瘤和殺傷腫瘤的作用，此功能取決去分化程度和TGF-β。B淋巴細胞和肥大細胞也對免疫介導的腫瘤生長起到重要作用。而巨噬細胞和樹突細胞在自主免疫和細胞因子生成中發揮抗原呈遞和T細胞激活作用，並且在腫瘤裡有免疫抑制功能。
二、炎症微環境中重要的細胞因子
1、 TNF-α
小鼠實驗證明，肝臟的纖維化樹突細胞能通過TNF-α控制肝臟的炎症。在巨噬細胞中，抑制TNF-α也能調控炎症的發展。此外，在腎上腺髓質細胞出現炎症時，TNF-α能持續激活NF-κB調控炎症。在肝炎和關節炎的小鼠模型中，內源性拮抗TNF-α可以緩解炎症。高濃度的TNFα能夠殺死上皮細胞和腫瘤細胞，在特定腫瘤中TNFα能刺激成纖維細胞和腫瘤細胞生長。基因敲除的老鼠實驗證明了TNFα的促腫瘤作用，此外，還發現胃損傷、大腸桿菌感染的炎性結腸粘膜病和炎性直腸病中有TNFα的高表達。在腫瘤的發展中TNFα也發揮重要作用，體外實驗證明在依賴TNFα介導的胞質金屬蛋白酶誘導下巨噬細胞能促進腫瘤細胞的侵染。所以說TNF-α在炎症於腫瘤中都有著重要影響，對TNF-α的調控對於抑制腫瘤的生長有著至關重要的作用。
2、IL-1β
IL-1β能介導NF-kB依賴時間調控前列腺炎的起始。相反，聯合抑制IL-1β和細胞起源生長因子SDF-1α和骨髓細胞integrin-α4β1負性調控腫瘤炎症反應和腫瘤生長。研究表明低密度的IL-1β可以誘導局部炎症應答並導致保護性免疫應答，而高濃度會導致炎症相關的癌組織損傷。IL-1β能提高樹突細胞內CD40配體介導的細胞因子分泌，參與炎症。炎症微環境裡IL-1β發揮著關鍵的接到作用。
3、IL-6
很多證據顯示IL-6參與促進癌症起始和發展的炎症通路。癌症病人活腫瘤或活體組織檢測的血清中發現有高水平的IL-6表明此細胞因子在癌症相關的炎症作用。最近研究用基因修飾的小鼠證明了IL-6在不同腫瘤發生的重要性。
4、 CSF-1
CSF-1是克隆刺激因子細胞因子群的一個成員，該群能調控造血功能和骨髓細胞發育。細胞因子獲得促進單核細胞分化成巨噬細胞的能力，使其在腫瘤位點增殖，因此增多了有毒腫瘤相關巨噬細胞的數量。腫瘤細胞間的相互作用的調控機制之一受到CSF-1誘導。 和很多炎症介導因子一樣，CSF-1可能在腫瘤中發展過程中有雙重調控作用。同時，一些前體和分化的腫瘤細胞能調控依賴CSF-1的Erk通路激活。
5、 TGFβ
TGFβ之前當做在腫瘤原發灶出現TAM時的潛在介導子，作為細胞因子參與腫瘤發展的最重要的階段，在腫瘤周圍構成炎症微環境。TGFβ的顯著功能特性是限制白細胞和腫瘤細胞的生長，在造血肝細胞加入TGFβ抑制劑，其生長抑制的功能會導致腫瘤相關免疫損傷。對於腫瘤細胞，TGFβ的生長抑制功能發生在腫瘤形成階段，而到了惡性階段腫瘤細胞會產生抗性。這兩個階段的轉化遞進而又複雜，在很多機制的調控下轉換。
6、 IL-10
IL-10是來自Th2分泌的多功能細胞因子其重要的作用之一是抑制炎症應答，同時IL-10能夠誘導不同的免疫抑制，包括減少抗原的呈遞，抑制Th-1介導的免疫應答，抑制NK細胞產生的細胞因子，還能抑制單核細胞和巨噬細胞的功能。134-137 同時， IL-10在實體瘤、淋巴瘤、黑色素瘤等多種惡性腫瘤中都有較高表達。但是，IL-10也和其他一些炎症介導因子一樣具有兩面性，它既能誘導CTL細胞和NK細胞發揮抗腫瘤作用，同時它也能停留在腫瘤中與惡性腫瘤密切相關。，在炎症微環境中，單核細胞分泌的IL-10在體內腫瘤相關巨噬細胞釋放，促進炎症相關的免疫應答，抑制向腫瘤微環境發展。另外，高水平的IL-10的乳腺癌患者帶有抑制作用的巨噬細胞數量增多和T細胞活性減弱。IL-10抑制抗腫瘤應答的一條主要信號通路是通過調節樹突狀細胞活性和抗原呈遞。IL-10還能抑制樹突狀細胞在腫瘤細胞在接種疫苗部位的積累，阻止這些細胞進入腫瘤組織中。
三、炎症微環境下促進腫瘤發展的重要信號通路
1、NF-κB
轉錄因子NF-κB在先天免疫和炎症反應中起到重要“指揮家”的作用，這一轉錄因子為炎症於癌症之間的轉化提供了潛在的分子橋樑的作用。在先天免疫中，腫瘤發生前與惡性腫瘤細胞中的NF-κB驅動炎症因子、粘附分子、血管生成因子和酶表達來生成炎症介導子。誘發的癌細胞和上皮細胞中，NF-κB通過激活細胞週期進程蛋白和抗凋亡的信號通路來促進生存和凋亡。然而在炎症相關的癌症模型中，NF-κB在骨髓細胞中與腫瘤的發展相關，在建立的腫瘤相關巨噬細胞中NF-κB活性下降。
Figure1 在腫瘤細胞與炎症細胞的之間發生的信號通路中，NF-κB激活後通過激活不同的靶基因達到促進腫瘤細胞生長和侵襲，炎症細胞分泌的生長因子如TNF或者IL-1通過結合其在腫瘤細胞的受體上調抗凋亡基因的表達，使腫瘤細胞生存和增殖。
2、STATs
STAT-3在多種人類癌症和腫瘤相關白細胞持續激活，參與很多癌基因的信號通路。在腫瘤細胞中STAT-3的激活能阻止樹突狀細胞的分化提高腫瘤細胞侵染宿主細胞的能力和抑制免疫應答，此外，STAT-3在調控IL-12和IL-23這兩種相關細胞因子發揮不同的作用，而且STAT-3在樹突狀細胞中能抑制抗腫瘤因子IL-12，在腫瘤相關巨噬細胞中促進IL-23表達。一項結腸癌的機制研究也強調了STAT-3和炎症之間的關係。使用基因修飾的小鼠模型發現，在小腸上皮細胞特異表達的STAT-3或缺失在粘膜發揮雙重作用，介導抗炎保護細胞效應並且促進腫瘤生長。
四、討論炎症微環境與腫瘤的關係
1、炎症與腫瘤發生的關係
腫瘤的發生一般是一個正常細胞向腫瘤發生的方向突變後使自身獲得優於鄰近細胞核生存和生長的能力。而炎症的微環境能增加突變的效率和增加突變細胞的擴增，激活的炎症細胞提供活性氧（ROS）氮中間體(RNI)能夠誘導的DNA損傷和基因組不穩定性。炎症細胞還可以用TNF-α這類的細胞因子刺激活性氧的積累於周圍上皮細胞中。所以Hussain等人提出腫瘤的起因究竟是免疫介導還是飲食與環境造成的突變。誘導胞嘧啶脫氨基酶激活（AID）的上調可能是炎症與癌基因突變的關聯機制。AID是能催化DNA胞嘧啶脫氨基促進免疫球蛋白基因分類轉換。除了B細胞之外，AID也在很多不同起源的惡性腫瘤中過表達，其表達受到炎症因子誘導，而這些炎症因子是依賴NF-kB或TGFb的方式激活的。
大量的實驗和臨床證據表明炎症具有促進腫瘤的活性同時炎症也帶有抗腫瘤的功能，在腫瘤微環境中這一矛盾始終存在，研究表明在惡性腫瘤的進程中發現極性化的炎症部位M1巨噬細胞對M2巨噬細胞相對運動。 然而M1能促使腫瘤發生並激活適應性免疫應答消除腫瘤初期的細胞。隨著M1向M2的移動轉換，使得NF-kB的活性也慢慢受到抑制。有效的針對腫瘤相關巨噬細胞的動態變化是潛在的抗癌手段。
五、結論
炎症微環境在腫瘤發生發展的各個階段起到非常重要的作用，很多重要的細胞因子和化學因子參與到這個過程中，同時腫瘤微環境促進炎症的持續反應，要針對炎症微環境的關鍵信號通過靶向抑制達到對腫瘤發展的控制。如果在腫瘤組織中能夠清除炎症，很可能防止住腫瘤的進一步惡化，因此需要更加了解炎症的作用，在針對治療炎症時不會破壞正常的機體免疫，也不會阻止有效的白細胞發揮抗腫瘤作用。所以要了解腫瘤與炎症的聯繫認識炎症是一把雙刃劍並使用現代化的方法解決惡性腫瘤問題。
