隨著卡瑞利珠、替雷利珠的第二個適應症獲批，PD-1第一梯隊的先發優勢進一步鞏固。第一梯隊正在緊鑼密鼓地展開臨床試驗、聯合用藥拓展適應症，加速搶佔市場。
不過，巨大的市場前景仍吸引著眾多企業搶灘入局，在第一梯隊之外，還有26款PD-1/PD-L1單抗正處於臨床試驗階段，這個市場正在迎來更加激烈的競爭。
近年來，腫瘤免疫治療成為癌症治療領域炙手可熱的研究領域，而PD-1/PD-L1抑制劑正如鑲嵌在腫瘤免疫治療這個皇冠上的明珠。從理論上講，PD-1/PD-L1單抗抑制劑適用於多個癌種，被稱之為“廣譜抗癌神藥”。由於良好的治療效果和廣泛的適應症，PD-1/PD-L1單抗的市場規模迅速擴大。
2019年，默沙東的帕博利珠單抗（K藥）以超110億美元的銷量躋身百億美元俱樂部，成為全球第二大暢銷藥品，且年同比增長率高達55%。百時美施貴寶的納武利尤單抗（O藥）全球銷售額達到80億美元，位居第二。據Frost & Sullivan預測，2030年全球PD-1/PD-L1藥物市場規模可達789億美元，其中中國預計為131億美元。
而在中國市場，君實生物的特瑞普利單抗和信達生物的信迪利單抗分別於2019年2月、3月開始上市銷售，在不到一年的時間裡實現銷售收入7.74億元、10.16億元。恆瑞醫藥的卡瑞利珠單抗2019年5月獲批，上市銷售時間不到半年，公司年報沒有公佈卡瑞利珠單抗的單獨營收，國元證券估算2019年銷售規模接近15億元，光大證券估計銷售收入約10億元。PD-1的市場認可度可見一斑。
PD-1市場的“2+4”格局
自2018年6月，百時美施貴寶的納武利尤單抗（O藥）作為首個PD-1在我國獲批以來，我國已經有8個PD-1/PD-L1上市，包括4款國產PD-1，2款進口PD-1和2款進口的PD-L1。
可以說，第一梯隊先發優勢已顯現，中國市場PD-1市場形成了“2+4”格局。百時美施貴寶、默沙東兩家外企，攜手君實生物、信達生物、恆瑞醫藥和百濟神州四家本土企業成為國內PD-1單抗市場的頭部企業。
適應症範圍是單抗藥物的核心競爭力之一。更早上市的PD-1單抗憑藉先發優勢構建而成的護城河非常牢固，使得後續產品短期內無法跨越。目前，境外廠家最先上市的納武利尤單抗和帕博利珠單抗已在國內相繼分別獲批3個和4個適應症，相對於它們在FDA所獲批的適應症，中國獲批的適應症並不算多。
由於上市時間較短，國產PD-1獲批的適應症均不超2個。特瑞普利單抗、信迪利單抗僅獲批一個適應症，分別為黑色素瘤、復發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤。恆瑞目前已經獲批經典型霍奇金淋巴瘤和肝細胞癌兩個適應症，EGFR-/ALK-晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)和食管癌 2 個適應症已經申報 NDA。百濟神州是獲批第二個新適應症最快的境內廠家，替雷利珠單抗上市第4個月獲批晚期或轉移性尿路上皮癌的新適應症。
拓展適應症、聯合用藥…
第一梯隊優勢擴大
隨著卡瑞利珠、替雷利珠的第二個適應症獲批，PD-1單抗第一梯隊的先發優勢進一步鞏固。不僅如此，新藥君查詢藥審中心發現，第一梯隊PD-1單抗還有5個新適應症的上市申請正在推進當中。
其中卡瑞利珠單抗有兩個受理號（CXSS1900034和CXSS1900035）完成了藥理毒理、臨床和藥學審評，對應的適應症分別為卡瑞利珠單抗單藥二線治療晚期食管鱗癌、卡瑞利珠單抗聯合培美曲塞加卡鉑一線治療晚期或轉移性非鱗癌非小細胞肺癌。納武利尤單抗、阿替利珠單抗分別有2個、1個適應症的上市申請獲NMPA受理，目前處於“排隊待審評”狀態。
上市的國產品種也在積極拓展適應症。
百濟神州4月14日在其微信公眾號上表示，目前共有15項百澤安®的註冊性臨床試驗在中國和全球範圍內開展，其中包括11項3期臨床試驗，四項關鍵性2期臨床試驗。
截至目前，君實生物的特瑞普利單抗正在或即將開展的臨床試驗超過20項，包括11項關鍵註冊臨床，涵蓋了發病率較高的肺癌、肝癌、乳腺癌等大適應症，同時也針對多發於亞洲的鼻咽癌、食管癌等特色瘤種。
信達生物信迪利單抗除了已獲批的霍奇金淋巴瘤外，還有20多項臨床試驗在緊鑼密鼓的開展中，其中包括5個一線療法已經進入III期臨床，包括肺鱗癌一線、非鱗肺癌一線、肝癌一線、胃癌一線、食管癌一線等。
此外，聯合用藥進一步鞏固了第一梯隊的競爭力。事實上，聯合用藥已經成為各家PD-1藥企克服PD-1單藥有效率不高的主要研發策略，PD-1聯合靶向藥物、PD-1聯合放化療藥物，以及其他方式的聯合療法層出不窮。
新藥君根據藥物臨床試驗登記平臺的數據統計發現，當前第一梯隊PD-1藥企正在開展合計近70項的PD-1單抗臨床試驗，其中29項為聯合用藥試驗，佔比46%。
比如在聯合化療治療非小細胞肺癌方面，4個第一梯隊PD-1單抗都有不同程度進展。
恆瑞醫藥卡瑞利珠單抗聯合培美曲塞加卡鉑一線治療晚期或轉移性非鱗癌非小細胞肺癌於去年9月納入優先審批。
4月14日，百濟神州宣佈替雷利珠單抗聯合培美曲塞及鉑類化療藥物治療一線非鱗狀非小細胞肺癌的3期臨床達到主要終點。
在更早的1月份，信達生物宣佈信迪利單抗聯合培美曲塞二鈉和鉑類一線治療非鱗狀非小細胞肺癌的III期臨床，顯著延長了無進展生存期，達到預設的優效性標準。
君實生物的特瑞普利單抗聯合培美曲塞及卡鉑治療晚期非小細胞肺癌目前正在開展II期臨床研究。
平安證券認為，從國內PD-1/PD-L1單抗的頭部企業主要中後期臨床進展來看，聯合用藥的佈局已經佔據50%以上，已經成為各大藥企研發的重中之重。由於PD-1/PD-L1單抗的聯合用藥預期臨床療效較為樂觀，一方面可以增加臨床試驗的成功率，另一方面可以利用NMPA的有條件獲批和優先審評政策，加快獲批速度，搶佔市場（如恆瑞PD-1單抗申請治療肝細胞癌）。
16款PD-1單抗進入臨床試驗階段
PD-1藥物被業內視作中國創新藥企第一次有機會與外企在商業化領域平等競爭，巨大的市場前景吸引了眾多中國本土企業搶灘入局。
新藥君根據藥物臨床試驗登記平臺及藥審中心數據統計，在第一梯隊之外，還有17款國內PD-1單抗，其中16款處於臨床試驗階段，1款處於上市申請階段，涉及20家企業，這些藥物獲批開展的臨床試驗超過40項。在尚無國產品種獲批上市的PD-L1單抗領域，基石藥業、海正藥業、桂林三金等10家企業正在開展21項臨床試驗。顯然，PD-1/PD-L1抑制劑的市場將會迎來更加激烈的競爭。
從登記信息來看，第二梯隊PD-1單抗多數在上市公司手中。這其中涉及譽衡製藥、麗珠集團、石藥集團、安科生物、百奧泰、沃森生物等A股上市藥企，藥明生物、復宏漢霖、基石藥業等港股上市藥企，以及正在衝IPO的神州細胞、三生國建等。
從進展情況來看，譽衡生物和藥明生物申報的GLS-010注射液進展較快，已提交新藥上市申請，首個申請適應症為復發或難治性經典霍奇金淋巴瘤。康方天成的AK105於2018年開啟了III期臨床試驗，康方生物招股書預期AK105最早於2020年提交新藥申請。麗珠集團子公司麗珠單抗的LZM009也於2018年開啟了III期臨床試驗，適應症為晚期實體瘤，不過該試驗目前的狀態仍是“進行中（招募中）”。
處於臨床試驗階段的PD-L1單抗有10個，涉及基石藥業、李氏大藥房、康寧傑瑞、中國生物製藥、樂普醫療、海正藥業、桂林三金7家上市藥企。基石藥業的腫瘤免疫骨幹產品CS1001（PD-L1）有6個適應症進入了臨床試驗，進展最快的已於2018年進入臨床III期。
第二梯隊能否突破困局
在“2+4”企業先發優勢進一步鞏固、臨床試驗進一步領跑的背景下，第二梯隊的國內藥企將面臨更殘酷的競爭。面對競爭，在PD-1/PD-L1研發上已經落後的企業，如何借力突圍目前的困局？
一個方面是上市銷售的價格，這是影響市場劃分的關鍵要素。從價格來看，國產PD-1的費用普遍在10萬元-12萬元每年，境外進口的PD-1費用要高出至少一倍；援助方案下，納武利尤單抗每年22萬元，帕博利珠單抗每年32萬元。價格較高或對醫保基金影響較大的專利獨家藥品應當通過談判方式准入醫保，目前“2+4”品種中僅有信迪利單抗進入。
長遠看，能否進入醫保是單抗藥在國內市場競爭的關鍵，在PD-1/PD-L1競爭日趨激烈的背景下，研發落後品種可能會考慮將控制成本作為提升競爭力的關鍵之一，低成本才有獲准進入醫保的優勢條件。
另一個方面就是市場的細分，主要看治療的適應症領域，PD-1/PD-L1真正的主戰場在於高發的肺癌、肝癌、胃癌等適應症上，適應症範圍對藥品爭奪醫保資源也至關重要。目前，4個國產PD-1都在瞄準肺癌、胃癌、肝癌、食管癌等大適應症，其中，恆瑞已經搶先拿下晚期肝細胞癌的適應症。
因此第二梯隊的PD-1/PD-L1品種在未來的競爭中，除了成本控制和研發速度，尤為重要的還有不同聯合療法探索的臨床試驗策略，以及產品療效及安全性的良好數據結果。
