播放
暫停
進入全屏
退出全屏
00:00
00:00
重播請
刷新
試試編者按：
2020 年 9 月 21～22 日，熱心腸研究院攜手 Swisse 斯維詩於線上舉辦了 GUT2020 系列活動之“微生態營養補充劑與腸道健康前沿論壇”，特邀 8 位嘉賓出鏡發表了在線演講，共同探討如何通過營養改善微生態環境，助力腸道健康。
今天，我們特別整理併發布北京大學第三醫院兒科李在玲醫生的演講視頻及圖文實錄，以饗讀者。
李在玲
北京大學第三醫院主任醫師
中華醫學會兒科消化學組顧問，前副組長
第十一屆中華醫學會消化病學會兒科協作組副組長
中國醫師協會兒科消化內鏡專業委員會副主任委員
北京醫學會兒科分會消化學組副組長
中國醫藥教育協會兒童臨床用藥評價專業委員會副主委
中華醫學會兒科分會臨床營養學組委員
親愛的朋友們，大家好！我是來自北京大學第三醫院兒科的李在玲。今天想和大家一起討論一下關於益生菌在兒科應用的若干問題。
我想我今天主要是從以下三個方面和大家一起來分享：
第一個方面，我們為什麼要使用益生菌？
第二個方面，在兒童中應用的情況究竟是什麼樣？
第三個方面，在應用的過程中可能依舊存在的一些問題。
其實，眾所周知，縱觀地球微生物和動物的進化史來說，人類的發展歷史是很短的一瞬間。我們可以看到微生物史大概歷經了 35 億年的發展，而人類，現代人類的出現僅僅是在 25 萬年之前。
另外，我們還可以看到右邊這張圖，在人體第一基因組的痕跡中可以看到微生物基因的痕跡佔到了 65%，而真正靈長類動物的痕跡在人體第一基因組的痕跡中只有 6%。
那也就是說不管怎麼樣，人體和微生物之間以及動物之間都是一個各成體系的生態系統，而其中微生物的固碳和固氮的過程提供了地球上所有物種的最基本食物。
所以我們可以說，微生物是地球的真正主導者。
那麼對於人體來說，有幾個部位是微生物聚集的地方，其中腸道是人體內正常細菌定植的最主要的場所。
這一類細菌它有一些特點，也就是我用紅字描述出來的：一方面，它的數量是比較大的，是 1014 個那麼多的數量；另外，它的種類是多樣化的，加上其他的一些微生物，總共大概在人體的腸道內有 1500 多種；還有它有複雜性和動態性的特點，腸道菌群從出生到人老，到死亡的過程也是一個動態的逐步演化的過程。
這些腸道菌群構成了人體的微生態環境。
人類的基因組和微生物基因組共同作用來影響到人體的免疫、營養以及代謝的過程，所以我們說認識腸道菌群對於人類的健康、疾病以及疾病過程的診斷和治療有著極其深遠的意義。
那怎樣的腸道菌群才算是一個健康人體的腸道菌群呢？我也搜索了很多的文獻，目前來說，在我們國家，還沒有按照我們國家的方式或者東方飲食方式來進行定義的人體的腸道菌群正常的標準。
有一篇文章它解釋了按照西方飲食定義的標準，就是說它的菌群的 α 多樣性比較高，它的種類比較豐富，而且雙歧桿菌的數目比較多，產丁酸的細菌比較多，還有就是能夠用粘液素來降解的菌群數量比較豐富。
影響到菌群的因素大家都知道有很多，包括像從出生開始，母親是剖宮產還是自然分娩，那麼還要包括母親孕前的飲食的狀況。出生以後呢，還涉及到孩子餵養的問題。在母乳期，包括是母乳餵養還是人工餵養。
我們看這張圖可以看到，上圖提示了在母乳餵養的孩子裡面，他們的腸道菌群在定植的時候是以雙歧桿菌和乳酸桿菌為主。而在下圖是人工餵養，也就是配方乳餵養的孩子，他們腸道定植菌群 40~50%是雙歧桿菌和乳酸桿菌，都是以雙歧桿菌和乳桿菌為主。
隨著年齡的增長，飲食對孩子腸道菌群的形成也會有明顯的影響。
有一個研究用低膳食纖維餵養小鼠，而且他把小鼠撫育了很多代，那麼發現什麼呢？
發現每一代小鼠它的腸道菌群的多樣性會隨著時間的推移，也就是代數的增加而大幅度的下降。也就是說，低纖維飲食會影響到小鼠腸道菌群的多樣性，而且這些多樣性是有一定的遺傳效應的。
還有一個研究，它是一種疾病的研究。這個疾病是慢性複發性多灶性骨髓炎。
研究者做了一個小鼠的模型，他們同樣給它一個低纖維飲食的引導。發現如果給小鼠用低纖維的膳食誘導它的腸道菌群發生變化，它會對免疫的應答產生影響，從而改變了機體對自身免疫性疾病的易感性，或者是對自身炎症性疾病的易感性。也就是說，如果說我們給低纖維飲食的這種小鼠更容易產生慢性複發性多病灶性骨髓炎。
這是國外的一項研究，它比較了美洲農村兒童和 15 例 1～2 歲的歐洲城市的健康兒童的膳食狀況。我們可以從這張圖直觀地看到，無論是從藍色的放線菌門，還是從綠色的擬桿菌門，以及從淡紅色的厚壁菌門來看，兩個組的孩子是明顯不同的。
那是什麼樣的原因造成了他們腸道糞便菌群的不一樣呢？實際上原因就是一個環境的問題。
在美洲農村兒童，他的環境是一個髒亂的環境，但是他的飲食環境是高纖維素的飲食。而在右側的歐洲的城市健康兒童，他的環境是一個比較衛生的環境，而他的飲食是高脂高蛋白的飲食。
所以飲食的不同以及環境的不同也就造成了他們菌群的不一樣。
除了飲食的因素以外，還有一個需要引起我們注意的因素就是抗生素的使用。
這是我的一個研究生做的研究，他研究了在早產兒中使用中長療程抗生素和短程抗生素的腸道菌群的區別。
那麼我們可以看到，他們的糞便菌群，無論是從 Shannon 指數，也就是反映他的 Alpha 多樣性，還是 Chao1 指數來說呢，他的多樣性的指數和豐度的情況，右側的都是明顯的要低於左側的。也就是說，中長療程和短療程抗生素比較，前者明顯的影響到了早產兒的腸道菌群。
這是抗生素近期的一個影響，對遠期的影響其實也是存在的。
這項研究是一個很有意思的研究。它研究了在生命早期抗生素暴露和不暴露的兩組小鼠，在後期給它進行疫苗接種以後，它的反應是什麼樣？
我們看，在左側的這組小鼠，它是生命早期沒有抗生素暴露的，那麼右側的小鼠是生命早期有抗生素暴露的，然後在出生以後給它們一個疫苗的接種。
我們可以看到，雖然歷經了這麼長時間的發育，但是從小鼠來看，左側的是有正常的腸道菌群，而在右側的它是抗生素應用以後，腸道菌群有一個失調的過度的生長。
我們同樣看到免疫接種以後出現的問題。
左邊曲線是卡介苗接種後的 IgG 的滴度，隨著時間的推移，綠色的它的滴度是明顯的存在的，而且保持一定的滴度。也就是左側的小鼠——生命早期沒有抗生素暴露的它的 IgG 的滴度是在一個比較高的水平，而右側的小鼠的曲線（紅色曲線）的抗生素暴露的它的滴度是明顯下降了。
同樣，腦膜炎-C 球菌的免疫接種以後，我們也同樣看到了一個效果，就是特異性 IgG 的滴度是不一樣的。
這就說明幾個問題，也就是說，生命早期抗生素暴露以後，小鼠對於疫苗的抗體的滴度是降低的。另外，成年小鼠在接受抗生素以後對疫苗抗體的應答能力還是不受影響的。還有呢，他的研究發現，從抗生素暴露的幼鼠提取的 CD4 陽性的 T 淋巴細胞仍有一定的免疫的能力，雖然它有應答的能力，但是它的抗體滴度是明顯的受到影響。
那麼問題就來了，如果我們想去對腸道菌群進行一個調節的話，我們可能的調節因素有哪些呢？
因為我們調整了腸道菌群有可能就會對疾病的發生發展過程，以及對疾病的治療過程產生影響，所以我們來看一看哪種因素是可以調節，哪種因素是不可以調節的。
首先是宿主的遺傳背景，從目前現有的技術條件來說，是很難以去調節的。我們很難改變宿主的基因結構，除非是特殊的疾病，一般的情況下是難以調節他的遺傳背景的。
但是從剛才我給大家介紹的一些例子來看，從飲食結構來說，我們是可以調整的。我們可以給他吃一些高膳食纖維的食物或者中等膳食纖維食物，可以改變他的腸道菌群。
還有就是出生時的環境因素，包括有沒有用抗生素，包括餵養的方式等等都是可以來調節腸道菌群的。
那麼為什麼我們要去調節腸道菌群呢？是為了將來能夠對疾病的預防和治療起到作用。
我們可以看到腸道菌群參與了幾乎人體全部的生理功能，包括免疫的成熟和穩態，包括血管的形成，包括神經信號傳導，包括腸道內分泌功能，包括骨代謝，包括能量的生成等等。這些生理影響它是參與的。
另外，它還參與一些生物的合成以及營養物質的代謝，包括像維生素的合成、激素的合成以及神經遞質的合成。在營養代謝方面，也會對於膳食的成分有影響，對於膽汁酸也會產生影響，對於一些藥物的合成和代謝也會產生影響。
那它既然能夠對生理的方面產生影響，那麼它是不是和疾病之間有密切的關係呢？我在這舉幾個例子大家可以分享一下。
那麼，首先一個例子就是加拿大健康嬰兒的一個隊列研究。這個研究是很有意思的，他就發現在生命早期，有哮喘高風險的孩子，在出生以後的前 100 天內，他會出現一過性的腸道菌群紊亂，其中 4 個菌屬丰度是顯著降低的，同時還伴隨著糞便乙酸水平的降低和腸肝循環的代謝紊亂。
那麼，如果說把這 4 種菌移植給有哮喘風險的小鼠的話，就會發現可以顯著的去改善這些小鼠的子代的呼吸道哮喘的風險和炎症的這種風險，而且這兩個菌群之間以及哮喘發生之間是存在著因果關係的。
那麼這是我們自己做的一項研究，是關於一些食物過敏的孩子，是腹瀉的孩子的腸道菌群變化的情況。
我們總共納入了 34 個食物過敏的孩子，45 個健康的孩子，用 16S rRNA 的方法來分析微生物菌落的多樣性以及組成。
我們發現有一些種類的細菌，關鍵的幾個種系它是降低的。而這個梭菌屬是高度富集的，而且有某些菌種它是和食物過敏，誘導他免疫耐受的白介素 10 成負相關。而且和引起 IgE 介導的食物過敏的血清抗體標記物 sIgE 成正相關的。
那就說明，在過敏性疾病的孩子裡面，特別是過敏性腹瀉的孩子，他們的菌群是有變化的，而且和他過敏的整個的過程以及關鍵的幾個細胞因子也是有明確的關係的。
那麼除了過敏性疾病，腸道菌群和消化系統的一些疾病也有密切的關係。
比如說炎症性腸病，有人就發現了，在炎症性腸病的兒童中，腸道微生物的多樣性是比健康兒童是顯著降低的。
還有腸易激綜合徵，那也有人發現腸易激綜合徵它是一個免疫炎症模式的胃腸道的疾病，而微生物導致了它腸道局部炎症的一個持續性。而腸道微生物的構成和數量在這個疾病裡面也發生了改變，它的多樣性和穩定性降低了。
雖然乳糜瀉在咱們國家不是比較常見，但是在歐洲和美洲是比較常見的一個疾病。雖然它是一個遺傳易感的這樣由基因來決定的一種疾病，但是也有人發現腸道致病微生物感染或者是腸道菌群的失衡會導致他出現腸道持續性的炎症反應，而且導致腸道免疫學穩態的受損，從而導致乳糜瀉患兒症狀持續存在。
除此之外，值得我們關注的，也是很多研究的熱點，就是關於神經系統疾病，特別是孤獨症譜系障礙和腸道菌群失調之間也存在著一些關係。我們可以看到腸道的菌屬中，某一些菌屬是增加的，而某一些菌屬是降低的。
為什麼腸道菌群的失調會對孤獨症譜系的兒童產生影響？
其實主要是兩個影響：
一個影響就是菌群的作用，它可能會通過一些直接的作用作用於免疫系統，使得產生促炎和抗炎的因子發生改變來影響到大腦的認知功能；
還有就是腸道菌群的代謝產物，包括丁酸、丙酸等這些短鏈脂肪酸，這些都是因為它去消化了一些膳食纖維，細菌去發酵而形成的，而在腸道內形成的這些物質對神經組織是有一個刺激作用的。有人研究發現，丙酸可以影響到脂質代謝和神經遞質的合成以及釋放的生理過程。
有人還在給健康小鼠經側腦室注入丙酸以後發現，這些小鼠出現孤獨症譜系樣的症狀。
所以說腸道菌群的失調對孤獨症譜系兒童的疾病還是有影響的。
那麼剛才說了這麼多，主要是看一看腸道菌群的多少和疾病之間的一個關係。我們也說了，我們能不能通過一些食物的改變或者是環境的改變去影響腸道菌群呢？是可以的。
我們嘗試著去用一些益生菌來改變，試圖改變腸道菌群的功能，從而對疾病的治療和預防起到一定作用。
國內使用的益生菌主要有 20 多種。像雙歧桿菌、乳桿菌、酪酸梭菌、布拉氏酵母菌，還有地衣芽孢桿菌等等。
那麼國內和國外研製的益生菌還是有差別的，因為它們有菌株上的不同，這可能跟我們的人種不同、基因組不同也是有一定的關係的。
我們需要注意的就是，在食用益生菌的時候一定要看一看它的包裝上的細菌菌落的計數，也就是 CFU。那也就是說我們要求 1 克 CFU 要大於 107 到 108 才能夠發揮它活菌的一個作用。
在兒科有一些循證的依據能夠明確的來治療胃腸道疾病的實際上並不多。主要有哪些呢？
其實最主要還是兒童腹瀉病，包括急性腹瀉的預防和治療、慢性腹瀉的治療、抗生素相關性腹瀉的預防和治療、化療所導致腹瀉的預防和治療以及新生兒壞死性小腸結腸炎的預防和治療。
那麼其它包括便秘的治療，包括過敏的預防和治療，包括 IBS（腸易激綜合徵），包括 IBD（炎症性腸病）等等，這些預防和治療目前來說沒有特別確切的依據，所以我們在使用的時候也要注意。
那麼在益生菌應用方面實際上並不是像我們想象的什麼問題都沒有，還是存在一定的問題的。
這些問題首先體現在益生菌的作用是具有明顯的菌株特異性和劑量依賴性的，也就是說，並不是所有的菌都能治一個病，或者換句話說，也不是所有的病都能用一株菌來治療。
所以說不同的菌株對於疾病的預防和治療是不一樣的，而且它所需要的劑量也不同，所以我們說有可能多種菌株的聯合使用會好於單一菌株。不過其實也沒有更多的證據證明多種益生菌一定比單一的菌株有更好的臨床的療效。
這裡就是說，可能菌株治療什麼樣的疾病，它的特異性定不下來，還有到底用多少量，我們可能也沒有辦法去確立。
到底是多種菌好，還是單一菌好？我們想象的應該是多種菌的互相的補充比單一菌會好，那麼臨床的研究卻沒有更多給我們提示。
還有和抗生素合用的問題。大家都會認為說益生菌它確實是活的微生物，那如果與抗生素一起用的話，最好隔開一段時間，但是有一些菌對抗生素並不敏感，是不是可以同時使用呢？還是需要再進一步的研究。
另外，腸道菌群紊亂的程度和方式它是存在著個體差異的，所以不同的患者，對於同一個菌，對於同一劑量的效果也會產生差異，所以我們在選擇使用的時候一定需要遵循個體化的原則。
那麼益生菌藥物的安全性總的來說還是相對安全的，全球都沒有益生菌引起嚴重毒副反應的報道。國內目前也沒有益生菌引起感染和傳播耐藥的報道。但是有一些報道里面認為它有潛在感染和傳遞耐藥質粒的這種潛在的危險存在，所以是需要我們引起注意的。
我想今天花一點點時間和大家介紹了關於為什麼益生菌可以在臨床應用，那麼也是因為人體存在著異常複雜的微生物菌群。
飲食調節是腸道微生態的有效手段之一。
益生菌是國家批准的安全的有益菌。通過益生菌我們可以來調節他的腸道菌群，而在兒科益生菌的應用主要是在兒童腹瀉病。
那麼還要注意在使用的過程中不同的益生菌的生理特點以及代謝產物是不一樣的，所以對於每一個個體來說，一定要遵循著個體化的一個原則，否則的話，是會影響應用的效果的。
我想，我們今後還要注意研究每一種益生菌的生理生化特點以及它的藥效學和藥代學的特點，同時關注聯合使用益生菌是不是能夠比單一益生菌更好地解決問題。
我想今天和大家分享的就是這麼多，謝謝大家的聆聽！
