作者簡介：
李湛 中山證券首席經濟學家
劉亞洲
（首發：湛述宏觀）
前言
10月7日，瑞典皇家科學院宣佈，將2020年諾貝爾化學獎授予法國科學家Charpentier和美國女科學家Doudna，以表彰她們在基因組編輯方法研究領域的貢獻。
兩位科學家發現了CRISPR/Cas9基因編輯技術，基於此技術，研究人員能夠以極高精度改變動物、植物和微生物的DNA，對於生命科學研究產生突破性影響，並有望帶來醫學領域的重要突破。
那麼，基因編輯技術究竟是什麼，將給醫學領域帶來哪些突破，基因編輯行業的發展現狀和投資機會又如何呢？
1.基因編輯技術：一把基因的手術刀
1.1.何為基因編輯技術？
基因是控制生物性狀的基本遺傳單位，是一段具有特定生物學功能的DNA片段(或RNA片段)，基因決定著生物體的生老病死等各種生命活動，而基因組則是生物體所有遺傳物質的總和。
基因編輯就是一種能夠精確的對生物體基因組的特定目標基因進行修飾(插入、移除、替換等)，從而在基因水平影響機體生命活動過程的技術。
換句話說，基因編輯技術就是一把能夠找出並修正特定基因的手術刀，手術過程主要可以分為“找位置”(定位異常基因)、“切錯誤”(切除異常基因片段)以及“補片段”(修補恢復基因)三個環節。
1）“找位置”(定位異常基因)：人類基因組 DNA 的大小約3Gb(30億個鹼基對)，所以在龐大的基因組中準確找到幾個甚至一個出錯的鹼基是非常困難的，也因此，用一套精準的定位系統來快速鎖定需要剪切的部位既是最先又是最重要的一步；
2）“切錯誤”(切除異常基因片段)：定位到目標位置以後，需要把錯誤的基因片段切除，這個過程主要通過內切酶來實現。目前科學家已經發現了許多種類的內切酶，也從中找到了適用於基因編輯的內切酶，如Fok I酶、Cas9蛋白等。
3）“補片段”(修補恢復基因片段)：內切酶把錯誤的雙鏈基因片段切除後，會在 DNA 上形成一段缺口，憑藉細胞自身的“DNA重組修復系統”可以實現修補過程。
細胞的“DNA重組修復系統”主要有兩種：通常情況下，細胞通過非同源末端連接(NHEJ)的方式進行修復，NHEJ在DNA雙鏈的斷裂位點通過插入或缺失不同片段實現修復，其往往產生錯誤進而導致基因失活；而在存在外源同源重組DNA模板的情況下，細胞還會進行同源直接修復(HDR)，可以實現特定位點的精確插入或序列修復。
在整個基因編輯過程中，“找位置”是最困難的，也是目前所有的基因編輯技術最核心的差異所在；“切錯誤”通過幾種酶可以成功實現；“補片段”則也藉助於細胞自帶的DNA 修復系統基本得到了解決。
1.2.基因編輯技術的發展歷程
基因編輯技術從傳統的基因打靶、到改進的嵌合核酸酶技術、再到最新的RNA/DNA指導的核酸酶技術，在過去幾十年取得了快速發展，為生命科學領域的研究和醫學領域的臨床治療提供了一個高效的工具。
事實上，最早的基因編輯技術來於生命自身。1958年的諾貝爾生理學或醫學獎得主萊德伯格在1947年就發現細菌中存在遺傳重組現象，即在DNA雙鏈斷鏈修復過程中，機體自身兩段相似或相同序列的DNA發生的交換過程；
1978年的諾貝爾生理學或醫學獎授予因“限制性核酸內切酶的發現及分子遺傳學應用”的阿爾伯、史密斯和內森斯，限制性內切酶作為人類主動進行基因編輯過程中的“手術刀”，為後續基因編輯技術的發展奠定了重要的技術基礎；
1980年的諾貝爾化學獎授予因“研究出DNA重組技術”的伯格、桑格和吉爾伯特，DNA重組技術的成功打開了基因工程的大門，標誌著人類可以對DNA進行主動操作，為後續基因編輯技術的發展奠定了思想基礎。DNA重組技術誕生後，多家實驗室都開始進行同源重組研究，通過將外源基因引入細胞內實現基因替換，也就是基因打靶技術(2007年諾獎)。但基因打靶技術的成功率太低，因為正常情況下哺乳動物細胞的同源重組發生率很低，而DNA雙鏈斷裂後同源重組的效率很高，因此具備特異性的核酸內切酶再次成為基因編輯技術的核心。
1985年，科學家發現大範圍核酸酶(Meganuclease)，提高了基因打靶的效率；1996年，科學家首次製造出鋅指核酸酶(ZFN)，相較大範圍核酸酶具有更低的脫靶效應、且可以根據目標序列設計結構域，實現了突破性進步；2007年，科學家又發現了轉錄激活樣效應蛋白核酸酶(TALEN)，相比ZFN，TALEN的DNA結合域設計更為簡單；2012年，Charpentier和Doudna發現了CRISPR/Cas9技術，相比此前的三種核酸酶，Cas9最大的優勢和特點是識別目的基因的方式不再是各類設計複雜的蛋白，而是一條嚮導RNA(sgRNA)，也正由此，CRISPR/Cas9技術大大改進了基因編輯技術，使之實現了重大突破，成為目前最火熱、也最主流的基因組編輯技術。
除了以上的基因組編輯技術，近年來，RNA干擾、單鹼基編輯、表觀基因組編輯和轉錄調控等廣義的基因編輯技術也逐漸興起。
1.3.基因編輯技術的分類
如上所述，按照“找位置”和“切錯誤”的方法，目前主流的基因組編輯技術主要有大範圍核酸酶技術、ZFN技術、TALEN技術和CRISPA/Cas9技術。相比之下，CRISPR/Cas9技術在識別目的基因方式上擁有巨大的優勢，正在逐步替代ZFNs和TALEN等技術。
而RNA干擾、單鹼基編輯、表觀基因組編輯和轉錄調控等技術在理論上也屬於基因編輯技術，只是在具體的編輯對象或者鹼基數有差異。
2.基因編輯技術應用：醫學領域的重要突破
基因編輯技術自問世以來，給科研、醫學、農業等多個領域帶來了重要突破，目前其主要應用於細胞與基因研究、動物模型構建、農作物遺傳育種以及基因治療等領域。
下文主要梳理基因編輯技術給醫學領域帶來的影響，為了理解基因編輯技術給醫學領域帶來的突破，我們首先簡單回顧一下傳統治療疾病和藥物發現的歷程，並分析其痛點。
2.1.疾病治療與藥物發現歷程概述
按照時間順序和治療特點，我們簡單將人類藥物發現的歷程分為以下三個階段：
1）從自然界發現藥物
在18世紀以前，人類對疾病的發生機理和藥物的作用原理缺乏理解，手術等療法也尚未出現/成熟，當時化學等學科也沒有發展起來，所以疾病治療的唯一手段就是從自然界尋找藥物。比如，用於緩解疼痛的鴉片、用於治療瘧疾的金雞納樹皮等均為當時的藥物，但人類並未對影響疾病的有效成分進行深入研究。
人類對從自然界發現的藥物的藥理機制和毒副作用並不清楚，而且從自然界發現藥物的思路本質就是“神農嘗百草”式的試錯、效率很低，因此到20世紀後期，人類基本已經不再從自然界發現新藥(很重要的原因是有藥用價值的植物等可能已經被髮掘殆盡)。
2）篩選化合物
18-19世紀以來，隨著化學學科的快速發展和合成化學的誕生，現代藥企也陸續在歐美成立並著手以分子和合成化學為基礎進行新藥發現，其中最標誌性的藥物就是19世紀末拜耳開發的阿司匹林。
在此階段，藥企發現新藥的主要方法是從已有的數以百萬計的化合物中篩選可能有效的化合物。儘管人類仍然不清楚化合物是如何對疾病進展產生影響的，但其相比前一階段的盲目試錯，還是有不小的進步，主要體現在化合物明確、化合物可修飾改變進而改進藥效等。
20世紀以來，臨床試驗逐漸成熟規範、藥監繫統對於藥品研發的監管也逐漸加強，新藥研發的成本持續上升並逐漸成為新藥研發的一個難題。
3）從理性設計到靶向治療
19-20世紀人類發現了許多重磅藥物，比如阿司匹林、青黴素、氯噻嗪等，但這些藥物仍然有很強的偶然性因素：第一，這些藥物在體內的作用機制並不清楚，多數時候發現藥物的療效均是出於偶然；第二，化合物的篩選也仍是不斷試錯的過程。
直到20世紀中後期，藥理學家逐漸有了受體的概念、藥理學也逐漸成為一門學科，科研機構和藥企逐漸開始根據受體理論針對性地開發新藥、並且從簡單的化合物篩選逐漸走向理性設計分子等，市場也陸續出現了許多me-too和me-better類藥物；另一方面，20世紀80年代以來，隨著基因重組等技術的突破，大分子藥物也開始問世，胰島素、生長激素、促紅素等一系列蛋白質分子解決了很多因蛋白質/激素缺乏引起的疾病，而且療效優異，近年來藥企又利用基因重組等技術大力開發抗體藥物，並逐漸成為主流用藥。
2.2.基因療法是醫學和藥物研發的新一輪革命
儘管小分子和生物藥的研發在過去幾十年已經取得了非常大的突破，目前藥物研發仍然有極大的不足，而許多不足可能通過基因編輯得到改進。
首先，人類對於疾病的認知依然有限，很多受體/靶點依然沒有被發現，多數疾病無法通過傳統的藥物治療(ICD-11共有55000個疾病編碼，而人類能夠有效治療的疾病屈指可數);
其次，已經發現的多數靶點難以成藥。目前人類基因組編碼的蛋白質中，約75%的靶點被認為與疾病治療無關，而剩餘25%的靶點中又有60%的靶點無法成藥，這進一步限制了傳統小分子和生物藥的用途(目前人類已知大約5000個疾病分子基礎，但只有250種疾病有治療方案)；
第三，新藥篩選難度太大。儘管DEL、FBDD/SBDD、計算機設計等新的分子篩選方法逐漸興起，但成本依然很高，而且有效靶點數量有限也帶來新藥研發靶點扎堆；
最後，無論是小分子、還是大分子，實際上都是從改變蛋白質結構和功能的角度實現疾病治療，這意味著常常需要持續給藥，而且藥物本身會存在特異性、親和力不如人意從而使療效不佳、副作用較大等缺點。
而基因療法有望在以上多個不足中帶來突破。
不同於傳統藥物作用於蛋白質分子的治療機制，基因編輯等基因療法在疾病治療領域的特點是從源頭出發，通過改變影響疾病發生和發展過程的基因本身而實現疾病治療。
FDA給基因治療藥物的定義為“通過轉錄和/或翻譯轉移的遺傳物質和/或通過整合到宿主基因組並作為核酸用來表達其功能的產品、病毒或基因工程微生物”。具體來說，基因療法就是將修飾後的基因注入體內從而實現治療疾病的目的，按照遞送方式主要分為體外治療和體內治療兩種，前者主要通過體外細胞培養、轉染、篩選後再講修飾後的細胞注入體內，比如CAR-T療法，後者則主要通過載體等將質粒直接遞送至體內。
基因療法在治療理念、治療疾病、治療效果以及藥物研發過程上都有明顯突破：
1）治療理念方面，基因療法首次將藥物作用對象從蛋白水平溯源至基因水平，有望實現“治標且治本”；
2）具體治療疾病種類方面，基因療法在遺傳病、腫瘤、免疫以及代謝等與基因異常相關的疾病領域優勢明顯，未來有望在多個疾病領域成為首選治療方案；
3）治療效果方面，基因療法多為一次治療，且副作用更少；
4）相關藥物的研發方面，由於基因療法主要是對DNA/RNA進行“手術”，不需要進行傳統治療的靶點特異性結合、主要是進行測序和相應序列設計，因此在藥物發現、篩選以及合成設計等過程中更為方便高效。
2.3.基因編輯療法的挑戰與不足
儘管基因編輯療法給醫學帶來許多突破，但這項技術在成熟運用之前仍有一些挑戰和不足。其中，技術方面的挑戰主要是降低脫靶效應、提高核酸內切酶編輯的效率以及優化遞送系統，應用層面的不足有目前主要用於單基因疾病、部分細胞尚無法編輯以及治療費用高昂等。
2.3.1.技術層面的挑戰
1）降低脫靶效應
基因編輯的準確性是指基因編輯技術準確編輯目的基因的能力，與之相對應，基因編輯技術對非目的基因的編輯就稱為脫靶效應，脫靶效應可能帶來基因組毒性、基因功能失活、遺傳改變甚至致癌等毒副作用。
與ZFNs和TALEN技術相比，CRISPR/Cas9技術在人體細胞中更容易產生脫靶效應，主要是因為當Cas9-sgRNA複合物與目標DNA結合時，其對相同的DNA序列和高度同源的DNA序列都可以進行切割，進而導致脫靶效應。目前學界常用的幾種降低脫靶效應的方法有：選擇與基因組其他區域缺乏同源性的目標序列作為靶序列、將sgRNA的5’端縮短2-3個鹼基以提高敏感性、控制Cas9-sgRNA複合物的濃度(濃度越低，脫靶效應越低，但是編輯效率也越低)以及開發多種檢測脫靶方案等。
2）提高核酸酶編輯效率
如前所述，非同源末端連接(NHEJ)和同源直接修復(HDR)是細胞在目標基因被切割後自行重組修復的兩種方式，二者主要發生在不同的細胞類型/週期。具體而言，NHEJ在多種類型的細胞週期中都比較常見，而HDR則主要出現在細胞的S期和G2期。由於NHEJ主要是以基因敲除的方式進行修復，而HDR是以基因矯正或插入的方式進行修復，因此，對於需要通過基因矯正/插入進行治療的疾病而言，提高HDR修復的效率就成為關鍵難題。
3）優化遞送系統
遞送系統是基因編輯技術應用於臨床實踐中的主要挑戰之一。
目前基因編輯技術的遞送系統主要可以分為病毒載體和非病毒載體，病毒載體主要是腺病毒、逆轉錄病毒和腺相關病毒等作為運輸基因編輯系統的載體，將Cas9-sgRNA等輸送至人體細胞內實現治療，非病毒載體主要是電穿孔、流體動力學噴射等非病毒物理遞送方法。
由於病毒載體的遞送效率最高，因此目前病毒載體是最主要的遞送系統，但病毒載體也存在一定問題，比如病毒載體的基因容量一般較小因而難以遞送較大片段的基因、存在安全性和免疫原性以及大規模生產純化的難度較高等。
2.3.2.應用層面的不足
1）用途有限
目前基因編輯療法主要是針對單基因疾病，多基因病的技術尚不成熟；此外，基因編輯技術難以對神經細胞等進行基因編輯，因此也無法治療相關疾病。
2）安全性風險
首先，目前的基因編輯技術主要是針對DNA，而DNA編輯意味著基因組信息不可逆的永久變化，這本身就存在一定安全性風險(目前學界和業界也在逐漸開發針對RNA的基因組編輯策略)；第二，脫靶效應、病毒載體可能造成的免疫原性等均可能帶來較大的毒副作用；最後，目前基因編輯技術還只能應用於體細胞治療，對人類胚胎、生殖細胞等進行基因編輯則存在較大的倫理風險。
3）治療費用高昂
由於技術不夠成熟導致研發成本相對較高以及適用人群數量太小(多為罕見病)，目前基因編輯療法的治療費用高昂，普遍費用在數十萬美元甚至百萬美元，對於產品的銷售、特別是在國內的銷售將帶來較大的商業化風險。
3.基因編輯療法的發展歷程與研究現狀
3.1.基因編輯療法的發展歷程
與其它新技術的應用與普及過程類似，基因編輯療法也經歷了非常曲折的發展過程，並於2017年左右再次進入繁榮階段。
1972年，Friedmann和Roblin正式提出了基因治療的概念，基因治療進入萌芽階段；
1990年，FDA正式批准第一個基因治療臨床試驗，基因治療進入狂熱階段，全球基因療法的研究數量迅速從1990年的不到100起快速增長至2000年的2000多起；
1999年起，美國、法國等國在基因療法臨床試驗中相繼出現嚴重不良事件，基因治療因此受創、自此進入漫長的蟄伏階段；
直至2012年，EMA批准第一款基因治療藥物Glybera（17年退市）、Doudna等科學家發現CRISPR/Cas9基因編輯技術並將其應用至哺乳動物細胞，基因治療開始重見曙光，2015年起，連續多個基因治療藥物的獲批基本標誌基因編輯療法再次進入繁榮階段。
與基因編輯療法的曲折發展歷程相對應的是政策監管的變遷歷程。
以國內為例，1993年衛生部出臺了首個基因治療的監管政策，標誌著基因治療在國內正式被政府監管，但此時監管政策非常寬鬆；
21世紀以來，衛生部/衛健委、藥監局、科技部等多部門陸續發文，對基因治療進行更精細的管理，包括臨床試驗、質量控制、輔助生殖、倫理審查等方面，但整體對藥品的審批要求仍較低，在此階段，我國相繼上市了“今又生”和“安科瑞”等基因治療藥物，2015年衛計委也取消了第三類醫療技術臨床應用的行政審批；
2016年以來，隨著魏則西事件、賀建奎事件等的出現，國內基因治療領域的監管再次加強，比如魏則西事件發生後，衛計委暫停了所有未經批准的第三類醫療技術的臨床應用。
3.2.已經獲批的基因治療藥物
截至目前，全球共獲批10餘款基因治療藥物，主要聚焦於惡性腫瘤、遺傳病等。由於早期上市的產品因各種原因多已退市，我們僅就16年之後獲批的產品進行概述：
1）GSK的Strimvelis
Strimvelis在2016年經EMA批准用於治療腺苷脫氨酶缺陷導致的重症聯合免疫缺陷症(ADA-SCID)，也是繼Glybera(已退市)之後歐盟批准的第二款基因治療用藥。儘管Strimvelis定價高達65萬美元，但由於患者數量極少(歐洲平均每年僅15名患者)，因此商業化並不成功。
2）諾華的Kymriah
Kymriah於2017年經FDA批准上市用於治療復發或難治性急性B系淋巴細胞白血病，也是FDA首次批准的基因治療(細胞治療)藥物和全球首個CAR-T藥物，定價約48萬美元。2019年，Kymriah實現2.78億美元銷售額，開始逐步放量。
3）吉利德的Yescarta
Yescarta是繼Kymriah之後的第2款CAR-T藥物，於2017年由FDA批准，主要用於治療成人非霍奇金淋巴瘤，定價約37萬美元。2019年，Yescarta實現4.56億美元的銷售額，也處於快速放量階段。
4）羅氏的Luxturna
Luxturna於2017年經FDA批准上市用於治療因雙拷貝RPE65基因突變所致的遺傳性視網膜疾病(約戰遺傳性視網膜疾病的20萬分之一)、也是FDA首次批准的體內基因療法(AAV作為載體)，此後又通過EMA批准上市，定價約85萬美元。與Strimvelis類似，Luxturna的適用群體數量也非常小，據估計每年美國只有約20名攜帶RPE65突變基因的嬰兒，2018年其銷售額也僅2700萬美元。
5）諾華的Zolgensma
Zolgensma於2019年經FDA批准上市用於治療脊髓性肌肉萎縮症(SMA)，也是繼Luxturna之後的第二個體內基因療法藥物(AAV載體)，定價約210萬美元，第一年銷售額就已經達到3.61億美元。
6）Bluebird的Zynteglo
Zynteglo於2019年相繼經EMA和FDA批准上使用於治療12歲及以上患者的輸血依賴性β地中海貧血，也是全球首個針對β地中海貧血疾病的基因療法。Zynteglo在美國的價格約177萬美元。
7）Biomarin的Valoctocogene
Valoctocogene於2019年向FDA遞交了上市申請，用於治療A型血友病成年患者。
3.3.基因編輯療法的研究現狀
截至2020年初，全球共有約40款基因編輯產品處於臨床研究階段，主要疾病領域有遺傳病、惡性腫瘤、病毒感染、眼科疾病、心血管疾病以及代謝等，其中不乏血友病、黏多糖貯積症等罕見病。
整體而言，基因編輯療法還處於臨床早期階段，共12項研究處於臨床一/二期，其餘研究均處於一期階段；從靶向的目的基因來看，目前的臨床研究仍比較集中於研究相對充分的基因，比如CCR5、PDCD1、BCL11A、HPV16/18等，且部分靶點存在一定扎堆現象，差異化主要是遞送方式或者靶細胞的差異。
4.重點公司與投資建議
隨著CRISPR/Cas9技術的快速發展，目前基因編輯行業的主流技術平臺已經逐漸從ZFNs、TALENs走向Cas9，目前進入臨床研究的項目中，使用CRISPR/Cas9技術的佔比已經超過50%。因此，下文我們主要分析了納斯達克的CRISPR/Cas9三巨頭以及國內的CRISPR/Cas9龍頭。
另一方面，基因編輯行業整體還處於技術應用和產品開發的早期階段，各公司也均為典型的無盈利甚至無收入的Biotech。因此我們認為，對於此類Biotech企業，評判公司的核心要素主要是技術平臺、科研團隊與研究實力、股東與合作伙伴背景、產品管線及臨床進展等。
4.1.CRISPR/Cas9三巨頭
CRISPR三巨頭即CRISPR、Intellia和Editas，三家公司在創業歷程、創始人團隊、核心技術、股東背景以及產品管線等多方面都有很多相似之處：三家公司均為頂級科學家聯合創辦、擁有CRISPR/Cas9技術平臺及相關專利授權，並陸續與大型藥企進行合作等。
4.1.1.CRISPR Therapeutics：4款產品處於臨床階段
CRISPR Therapeutics由諾獎得主Charpentier等人於2013年在瑞士聯合創辦(Charpentier現任公司科學顧問委員會成員)，股東和合作夥伴也不乏福泰、拜耳等大型藥企和富蘭克林鄧普頓等機構投資者。公司於2017年登陸納斯達克，當前市值約65億美元。
公司的核心技術平臺為CRISPR/Cas9技術，同時擁有專利(授權)。目前共有9款產品在研，4款處於臨床階段，主要聚焦於血紅蛋白等遺傳病、免疫腫瘤疾病以及再生醫學等領域。
1）CTX001
CTX001是一種自體CRISPR/Cas9基因編輯造血幹細胞療法，用於治療β-地中海貧血和鐮刀型細胞貧血症。
β-地中海貧血和鐮刀型細胞貧血病都是典型的遺傳性疾病，前者因基因突變使紅細胞不能產生足夠的攜氧血紅蛋白分子進而出現貧血，後者則因突變使血紅蛋白改變形狀進而堵塞血管，目前主流的治療方案都是定期住院輸血、去鐵治療或骨髓移植。
CTX001通過Cas9編輯患者的造血幹細胞基因後回輸體內以產生血紅蛋白，有望從根本上治癒兩種疾病，2017年公司就該產品與福泰製藥達成合作共同開發該產品。同為基因編輯療法的Bluebird的Zynteglo在2019年已經獲批上市，定價約177萬美元，不過CTX001的差異點在於其使用的為CRISPR/Cas9技術，而Bluebird的產品使用的是MegaTALE技術。
2）CTX110、CTX120以及CTX130
三者均為利用CRISPR/Cas9技術編輯T細胞相應基因的療法，具體而言，CTX110、CTX120以及CTX130分別通過切斷CD19、BCMA以及CD70基因以治療CD19陽性的惡性腫瘤、多發性骨髓瘤以及實體瘤和血液瘤，目前三者也均已進入臨床研究階段。
目前全球已有多款靶向CD19、BCMA的抗腫瘤藥上市，其中吉利德的Yescarta在2019年取得4.56億美元的銷售額、諾華的Kymriah也有2.78億美元的銷售額。
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