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已有的研究發現EGFR 21L858R突變接受靶向治療的療效相比19del突變要差一些。首都醫科大學附屬北京胸科醫院張樹才教授牽頭進行的Ⅱ期INCREASE研究結果顯示，加倍劑量埃克替尼相比常規劑量可顯著延長21L8585R突變患者的無進展生存期，腦轉移患者獲益更大。安全性方面，加倍劑量埃克替尼的不良反應發生率總體有增加，但多數溫和，3/4級嚴重不良反應發生率沒有顯著增加。
21 L858R突變天然難治一些
EGFR 19del和21L858R突變是EGFR突變中最常見的兩種類型，佔所有EGFR突變的90%左右。儘管這兩類突變都是預測EGFR靶向藥療效的預測因子，但是19del突變患者的治療相比21L858R突變有著更好的臨床療效，介導這一療效差異的原因可能是因為不同突變類型導致酪氨酸激酶催化域的構型不同。臨床前研究結果顯示，相比19del突變，現有的EGFR靶向藥（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、達可替尼、奧希替尼）需要更高濃度才能有效抑制21 L858R突變。
針對21L858R突變這一特性，聯合治療可以顯著改善無進展生存期，CTONG1509研究結果顯示，厄洛替尼聯合貝伐珠單抗治療21L858R突變的中位無進展生存期達19.5個月，顯著優於單藥厄洛替尼的9.7個月，HR=0.51，獲益也比19del突變（HR=0.65）更大。此外基線合併腦轉移的患者似乎獲益更大，HR=0.42。但是厄洛替尼聯合貝伐珠單抗治療也會導致更多的3/4級不良反應，如蛋白尿和高血壓，
有些患者可能不能耐受，那有其他辦法嗎？加倍量埃克替尼治療21 L858R突變，腦轉移獲益更大
埃克替尼（商品名：凱美納）是浙江貝達研發的第一代EGFR靶向藥。既往的一些臨床研究提示，患者接受常規劑量埃克替尼耐藥後，仍可以從高劑量埃克替尼治療中獲益。因此，有必要探索如何在21L858R突變患者中，進一步提高埃克替尼的療效。
INCREASE研究是一項隨機、開放標籤的Ⅱ期研究，在中國17個研究中心開展，研究納入269例患者，其中186例為EGFR 21L858R突變患者，隨機分配接受加倍劑量（L858R-HD， 95例）和常規劑量（L858R-RD，91例）埃克替尼。其餘83例患者為EGFR 19del突變患者，接受常規劑量埃克替尼（19Del-RD，83例）作為對照。埃克替尼加倍劑量為250mg，每天3次，常規劑量為125mg，每天3次。
入組的5例患者從未接受任何劑量埃克替尼，11例患者無法評價療效或安全性，因此最終共253例患者納入意向治療人群（mITT人群），進行療效和安全性評價。在mITT人群中，各組患者的基線特徵均衡。
至數據截取時，L858R-HD組對比L858R-RD組，中位無進展生存期顯著延長，分別為12.9個月vs 9.2個月 （HR=0.75，95%CI：0.53-1.05；P<0.05>並且與19Del-RD組的中位無進展生存期相當（12.9個月vs 12.5個月）。19Del-RD組中位無進展生存期較L858R-RD組延長了3.3個月，但無顯著統計學差異（12.5個月vs 9.2個月，HR=0.80，95%CI：0.57-1.13；P=0.11）。
圖一 21 L858R-HD組和21 L858R-RD組的無進展生存期曲線
圖二 19Del-RD組和21 L858R-RD組的無進展生存期曲線
L858R-HD組的客觀緩解率（ORR）較L858R-RD組顯著更高，分別為73% vs 48%，P<0.01>加倍劑量埃克替尼提高了21L858R突變患者的腫瘤緩解深度，更多患者的腫瘤顯著退縮，有利於延長患者生存期。
圖三 三組患者的療效評價
根據既定的分層因素進行無進展生存期亞組分析，結果顯示，各個亞組的患者均可從加倍劑量埃克替尼治療中獲益，尤其是基線合併腦轉移的患者，在L858R-HD組的無進展生存期獲益顯著更多。研究中，基線合併腦轉移的患者共53例，L858R-HD組、19Del-RD組和L858R-RD組分別為17、20和16例，L858R-HD組和19Del-RD組的中位無進展生存期相似（分別為14.3個月vs 13.4個月，P>0.05）；但L858R-HD組的中位無進展生存期顯著優於L858R-RD組，分別為14.3個月vs 8.8個月（P=0.0055）。此外，共23例患者出現腦轉移進展，L858R-HD組、19Del-RD組和L858R-RD組分別為7、5和11例。
圖三 亞組分析，數據點越偏向左說明L858R-HD組相對L858R-RD組的無進展生存期獲益越大。基線合併腦轉移患者中L858R-HD組獲益最大，HR=0.40
不良反應方面，所有治療組的耐受性均較好，不良反應發生率相似。253例患者中，171例（67.6%）報道至少1個不良反應。所有組別中，最常見的治療相關性不良反應為皮疹（40.7%）、轉氨酶升高（34.0%）和腹瀉（19.4%）。L858R-HD組的治療相關不良反應發生率顯著高於L858R-RD組和19Del-RD組，分別為81% vs 55% vs 66%（P<0.01>然而，所有治療組的3~4級治療相關不良反應發生率相似（P=0.96）。說明加倍劑量埃克替尼增加的不良反應多數溫和。19Del-RD組有1例患者終止了研究治療，而L858R-HD組有6例患者由於治療相關不良反應而需要暫停用藥。
圖四 三組患者的治療相關不良反應發生率，嚴重的3/4級不良反應發生率差異不大
個體化治療越發精準
隨著研究深入，我們發現“經典”的敏感EGFR突變19del和21L858R之間療效也有差異，如何提升21L858R突變患者療效，現在已經有一些研究了，可以考慮靶向藥聯合化療或貝伐珠單抗，尤其腦轉移患者聯合貝伐珠單抗獲益似乎更多。加倍量埃克替尼似乎是一個在不良反應，治療便利（不需要住院吊針輸液）、療效以及費用方面較為平衡的方案，尤其是治療腦轉移患者的獲益與厄洛替尼聯合貝伐珠單抗方案相近，值得進行更大規模的研究。
此外既然埃克替尼可以加倍量，奧希替尼加倍量呢？先前的研究顯示加倍量（160mg）奧希替尼治療腦轉移患者有獲益，不過奧希替尼有一定心臟毒性，加倍量的安全性仍需要更多研究。
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