炎症性腸病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（Crohn’s Disease，CD），是一種免疫因素參與的慢性腸道炎症，目前尚無針對性的有效治療手段
【1】。JAK2 (Janus Kinase 2)/STAT3 (Signal transducer and activator of transcription 3)信號通路促進原始T細胞向輔助T淋巴細胞（Th17）分化參與了炎症性腸病的發生和發展【2-4】。因此，探究Th17細胞分化過程中關鍵分子的調控機制，對於理解炎症性腸病和探尋治療手段有重要意義。2020年10月7日，霍華德休斯醫學研究所（HHMI）、康奈爾大學林合寧團隊在Nature雜誌發表題為“A STAT3 palmitoylation cycle promotes TH17 differentiation and colitis”的研究論文。該工作揭示了一種新的STAT3調控機制以及這一調控機制對Th17細胞分化和結腸炎症的影響。
這一調控機制通過棕櫚酰化修飾來實現。棕櫚酰化是一種重要的蛋白質翻譯後修飾，主要發生在蛋白質半胱氨酸殘基上。棕櫚酰轉移酶（DHHCs）和酰基蛋白硫酯酶（APTs）參與棕櫚酰化修飾的調控，棕櫚酰化是蛋白質向細胞膜遷移的重要手段【5,6】。
JAK2/STAT3是促進炎症和腫瘤的重要信號通路，細胞外的IL-6（白介素-6）活化細胞膜上的JAK2後，進而活化STAT3，磷酸化的STAT3返回細胞核，作為轉錄因子促進下游基因表達【7】。
STAT3棕櫚酰化-去棕櫚酰化循環
在本項研究中，研究人員發現STAT3第108位點的半胱氨酸可以被棕櫚酰化修飾。STAT3的棕櫚酰化促進了其向細胞膜的遷移。這種遷移有助於STAT3和膜蛋白JAK2的相互作用，並被JAK2磷酸化。研究人員進一步對APT家族蛋白篩選驗證發現APT2是STAT3的去棕櫚酰化酶，去棕櫚酰化的過程有助於磷酸化的STAT3蛋白向細胞核遷移和其轉錄功能的發揮。這種DHHC7和APT2介導的STAT3棕櫚酰化-去棕櫚酰化循環共同促進STAT3在細胞內的激活與穿梭，促進Th17細胞分化。有意思的是，APT2對磷酸化的STAT3有更好的親和性，這意味著APT2可以相對更多的促進活化後的STAT3返回細胞核。這使得棕櫚酰化循環更有效率，避免了循環的空轉和生物能量的浪費。研究人員分別以DHHC7和APT2為阻斷靶點來抑制STAT3棕櫚酰化-去棕櫚酰化循環，驗證了阻斷該循環對Th17細胞分化的抑制作用和對結腸炎模型小鼠的保護作用。更重要的是，在炎症性腸病患者體內, DHHC7和APT2的表達水平高於正常人體內水平，表明這一調控機制在人類炎症性腸病患者有重要作用。
DHHC7和APT2參與了STAT3棕櫚酰調控
該研究為炎症性腸病的治療提供了新的靶點，也為理解蛋白質棕櫚酰化的功能提供了重要信息。
文章的第一作者是張明明，霍華德休斯醫學研究所和康奈爾大學的博士後。其他主要作者是四川大學華西醫院老年科的周黎行博士和南京醫科大學的研究生徐月節，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院鄒曉平教授團隊提供了病人樣品，康奈爾大學分子醫學系Maurine Linder教授提供了質粒和課題指導。其他參與作者有康奈爾大學楊敏博士、Tatsiana Kosciuk博士、陳肖博士、實驗技術員呂璇，以及博士生徐一籟和Garrison Paul Komaniecki。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2799-2
參考文獻
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