截至目前（4月19日），据约翰·霍普金斯大学发布的实时统计数据，全球累计新冠肺炎确诊病例超过231万例，死亡人数达16万。迫切需要了解导致疾病COVID-19的SARS-CoV-2的发病机理。SARS-CoV-2的主要蛋白酶（
Mpro）是关键酶，在介导病毒复制和转录中起关键作用。2020年4月22日，中国科学院上海药物研究所柳红/许叶春，上海科技大学杨海涛及中国科学院武汉病毒所张磊砢共同通讯在Science 在线发表题为”Structure-based design of antiviral drug candidates targeting the SARS-CoV-2 main protease“的研究论文，该研究设计并合成了两种针对 Mpro的先导化合物（11a和11b）。两者均表现出优异的抑制活性和有效的抗SARS-CoV-2感染活性。SARS-CoV-2Mpro与11a或11b形成复合物的X射线晶体结构均以1.5分辨率测定，表明11a和11b的醛基共价键合到Mpro的Cys145。两种化合物在体内均显示出良好的PK特性，而11a的毒性也较低，表明这些化合物是有前途的候选药物。
截止到2020年4月23日，Cell ，Nature及Science 共接收了11篇SARS-CoV-2刺突（S）蛋白，Mpro及相关复合物的结构文章（点击阅读）。
由于新病例的迅速增加，2019年冠状病毒病（COVID-19）很快引起了全球关注。新型冠状病毒感染被认为是从动物传播的，病原体被鉴定为SARS-CoV-2。到2020年1月，怀疑最初受感染的患者是通过人与人之间的传播感染了该病毒。自2020年1月以来，该病毒已迅速传播到中国大部分地区和其他国家。截至目前（4月19日），据约翰·霍普金斯大学发布的实时统计数据，全球累计新冠肺炎确诊病例超过231万例，死亡人数达16万。其中美国确诊病例高达74万例，死亡人数近4万，疫情最严重的纽约州确诊病例近25万。
SARS-CoV-2属于冠状病毒科和beta冠状病毒属，是已知感染人类的第七种冠状病毒。冠状病毒是有包膜的正义单链RNA病毒。人类冠状病毒包括与轻度季节性疾病有关的229E，NL63，OC43和HKU1，以及与过去爆发的严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）有关的病毒。遗传分析表明，蝙蝠是冠状病毒的天然宿主，而其他动物是SARS-CoV-2出现时的潜在中间宿主。
SARS-CoV-2 的基因组大小为30kb，编码蛋白酶和RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）以及几种结构蛋白。SARS-CoV-2病毒体由结合到RNA基因组的核衣壳（N）蛋白和由膜（M）和包膜（E）蛋白组成的包膜，包被三聚体刺突（S）蛋白【S蛋白形成三聚体复合物，其可以按功能分类为两个不同的亚基S1和S2，它们被蛋白酶切割位点分开。S1亚基包含受体结合结构域（RBD），该结构域与宿主细胞受体蛋白相互作用以触发膜融合】。 S蛋白与2型肺细胞和肠上皮细胞质膜上的ACE2结合。结合后，S蛋白被宿主膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS2裂解，促进病毒进入。
该病毒感染进入宿主细胞后，在宿主细胞的帮助下，其遗传物质RNA首先翻译表达出两条多聚蛋白前体（pp1a和pp1ab），多聚蛋白前体在3CL蛋白酶和木瓜样蛋白酶的作用下发生分子内的切割产生多个非结构蛋白，由于3CL蛋白酶至少负责11个位点的切割，故又称之为主蛋白酶（main protease，Mᵖʳᵒ）。多聚蛋白前体产生的非结构蛋白参与了病毒亚基因RNA和四个结构蛋白（E蛋白、M蛋白、S蛋白和N蛋白）的产生，进而完成子代病毒的繁衍与释放。由于主蛋白酶在病毒的生命周期中起到了至关重要的作用，且人体内没有同源蛋白，故
主蛋白酶是一个抗病毒药物研发的理想靶点。该研究设计并合成了两种针对 Mpro的先导化合物（11a和11b）。 两者均表现出优异的抑制活性和有效的抗SARS-CoV-2感染活性。SARS-CoV-2 Mpro与11a或11b形成复合物的X射线晶体结构均以1.5分辨率测定，表明11a和11b的醛基共价键合到Mpro的Cys145。 两种化合物在体内均显示出良好的PK特性，而11a的毒性也较低，表明这些化合物是有前途的候选药物。
参考消息：
https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/21/science.abb4489
