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引言
人真矛盾，沒有選擇固然不好，但有時選擇太多也容易造成困擾。相信每個臨床醫師都曾面臨選擇原研藥還是仿製藥的困惑。黑格爾說過“存在即合理”，兩者既然並存，那應該是自有道理。但具體怎麼選擇？近日，在關於疫情後心血管患者管理的網絡直播中，中國醫學科學院阜外醫院楊豔敏教授以臨床最常用的β受體阻滯劑（BB）比索洛爾為例，在深入分析基礎上，給出了實用建議。
仿製藥經濟實惠，有助於推動臨床治療指南的廣泛應用
回顧歷史，無論美國還是中國，仿製藥審批都經歷了逐漸規範的一個過程。目前，我國仿製藥一致性評價促進了藥物質量的提升。仿製藥發揮了藥品費用節省的作用，在某種程度上大大減輕了國家醫療費用支出和患者的經濟負擔，降低了醫療支出，提高了藥物可及性，有助於推動臨床治療指南的廣泛應用。
但有兩點需要注意：其一，與美國相比，我國原研藥與仿製藥之間的價格差異較小，有近半數仿製藥節省率僅在25%以下，而美國近半數仿製藥節省率在75%以上[1]。其二，美國家庭醫師學會明確指出，原研藥治療危急重症患者的療效和安全性具有不可替代性[2]。
原研藥與仿製藥的差距：不光是價格那麼簡單，臨床等效性才是最該關注的
1生物等效性≠臨床等效性
原研藥的誕生基於漫長的研發耗時，嚴格遵循新藥審批規範和藥物研究標準。而仿製藥通常僅需生物等效性研究及一致性評價研究，但生物等效就一定意味著臨床等效嗎？未必。首先，生物等效性研究的對象僅為正常和健康志願者，其與患者的生理狀態存在差異，而個體藥代動力學變化在老年人群中尤為重要，真實的藥動學差異在年輕健康受試者中可能無法檢測到（圖1）[3]。
圖1. 老年人群的藥物吸收與分佈與健康受試者有差異
其次，仿製藥一般以國內上市的原研藥品為參比劑，生物等效的接受標準如藥時曲線下面積（AUC）、血藥峰濃度（Cmax）等參數比值的90%置信區間數值應在80%~125%範圍內。然而，這個通用的範圍標準並不適用於所有藥物，如窄治療窗藥物，其有效劑量與嚴重毒性劑量在一個較窄範圍內，微小劑量變化均可能導致治療失敗或不良反應。因此，對這類藥物，用仿製藥替換原研藥，存在一定風險。
也就是說，即使仿製藥通過一致性評價，證實其與原研藥具有生物等效性，兩者在臨床療效方面也可能並不完全等效。
2客觀因素制約了仿製藥的療效
此外，客觀因素如化合物原料、輔料、製備工藝等制約了仿製藥的療效，藥物含量、血藥濃度、作用時間等偏差情況也客觀存在。綜合以上各種因素，生物等效性不能代替臨床等效性，原研藥依舊有著不可替代的臨床價值。
仿製藥的安全性不可忽視，心衰重症患者使用原研藥長期經濟成本並不增加
1心血管病（CVD）患者使用原研藥可能更具優勢
心臟無小事，用藥尤需謹慎。一項對CVD藥物的系統性回顧和meta分析顯示，超過半數（53%）的研究評論中對原研藥和仿製藥的替換提出質疑，涉及藥物包括BB、鈣拮抗劑、ACEI、他汀、抗血小板藥物等[4]。多項研究顯示，CVD患者使用原研藥與仿製藥（包括冠狀動脈手術後應用抗生素、或常規應用他汀、抗心律失常藥等）的安全性和預後有差異，使用原研藥者感染控制更好、心血管事件發生率和死亡率更低[5-7]。
2心衰患者使用原研比索洛爾的臨床價值
心衰患者預後較差，我國射血分數降低的心衰（HFrEF）患者5年生存率僅約1/3，甚至低於癌症生存率。BB是心衰治療的基石藥物之一，2019年中國《心力衰竭合理用藥指南（第2版）》推薦應用BB。比索洛爾是目前國內β1選擇性最高的BB，可給患者帶來更多心臟保護和更好的安全性。
原研比索洛爾（康忻®）上市以來，已成為全球應用最廣泛的BB之一，於2017年被國家藥品監督管理局（NMPA）列入第一批仿製藥參比劑目錄。亞洲一項回顧性隊列研究顯示，HFrEF患者使用原研比索洛爾（康忻®）相比仿製藥能更好控制心率（74.9次/分vs. 84.2次/分，P=0.001，圖2）[8]。國內研究也顯示，仿製藥與康忻®的臨床療效存在差異，康忻®擁有優秀的血壓和心率控制[9,10]。
圖2. 心衰患者使用原研比索洛爾相比仿製藥更好控制心率
其實，藥物成本只是醫療成本的一部分，轉換藥物可能導致長期醫療成本增加，尤其對危重症患者如心衰更應以安全性和藥效為首選。全面的藥物對比評價機制應建立在質量、療效、安全性相當的基礎上來評價經濟性，以藥效評價藥品，不宜單純對比價格差異。
總結
面對原研藥與仿製藥的抉擇難題，其實一招即可化解，那就是酌情而定。兩者各有優勢，仿製藥減輕患者負擔，原研藥品質更有保障。仿製藥一般以國內上市的原研藥品為參比劑，但生物等效性不能替代臨床等效性。對一些特定/危重症如心衰，原研藥可能更具優勢，例如原研比索洛爾（康忻®）較仿製藥擁有更優秀的血壓和心率控制，對心衰患者能更好控制心率，確保危重症患者治療的保障。評價和選擇藥物時，臨床醫生需全面衡量，為患者做出最適合的臨床決策。
參考文獻：
1. 魏龍龍, 劉娟娟.濟寧醫學院學報. 2013; 36(1): 56-58, 62.
2.http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=314795
3. Carter BL, et al. Pharmacotherapy. 1993; 13(4): 359-368.
4. Kesselheim AS, et al. JAMA. 2008; 300(21): 2514-2526.
5. Gauzit R, Lakdhari M. Med Mal Infect. 2012; 42(4): 141-148.
6. Sicras-Mainar A, et al. Lipids Health Dis. 2018; 17(1): 277.
7. Reiffel JA. Curr Opin Cardiol. 2001; 16(1): 23-29.
8. Chanchai R, et al. J Drug Assess. 2018; 7(1): 8-13.
9. 陳源源, 等. 高血壓雜誌. 2000; 8(4): 62-63.
10. 李新剛, 等. 藥品評價. 2013; 10(12): 8-13.
心肺難兼顧？周京敏教授直播實錄：如何看待肺功能與臨床使用BB的關係？
（來源：《國際循環》編輯部）
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