撰文 | 雪月
許多研究都在關注小鼠以及人類固有淋巴細胞Innate lymphoid cells (ILCs) 的功能特徵。目前ILCs包括細胞毒性ILC（如NK細胞）和輔助性ILC（ILC1-3）。研究發現ILCs參與抵禦感染、傷口癒合以及腫瘤等多個過程中【1】。與獲得性免疫不同，ILCs缺乏重新排列的抗原特異性受體，而且在外周淋巴結中很少見，主要以組織駐留細胞的形式定位在非淋巴組織中【2】。ILC2能夠調控機體對病原體以及共生菌的免疫反應。儘管在腫瘤組織中存在ILC2細胞，但是它在腫瘤免疫中的作用尚不清楚。
近日，來自美國Memorial Sloan Kettering腫瘤中心的Taha Merghoub和Vinod P. Balachandran課題組合作在Nature上發表了題為ILC2s amplify PD-1 blockade by activating tissue-specific cancer immunity的文章。該研究發現浸潤在胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinomas PDACs)中的腫瘤ILC2 （TILC2）能夠被IL33（Interleukin-33，白細胞介素-33）激活而抑制腫瘤生長，抗體阻斷PD-1可以降低TILC2固有的PD-1抑制，增強抗腫瘤免疫反應。
作者首先在人PDACs檢測ILC2的浸潤情況發現，人PDACs組織中表達有ILC的標誌物（CD25、CD127）以及ILC2的標誌物（IL33R，又稱ST2和GATA3）。TILC2在CD8+T細胞富集的腫瘤組織中浸潤數量多，TILC2細胞含量豐富和IL33表達高的患者生存期長。在胰腺癌小鼠模型（Kras和p53突變的KPC小鼠和PDAC原位小鼠）中檢測ILC2發現腫瘤組織中TILC2數量增加，與人腫瘤組織中表型類似，但是鄰近器官ILC2細胞沒有明顯增加，這與ILC2組織駐留型特點一致。這些結果表明ILC2是人和小鼠PDAC中特徵性的細胞類型。
接下來作者期望找到腫瘤組織中富集ILC2細胞的信號分子。作者注意到IL33是在PDAC組織中激活ILC細胞的表達最高的細胞因子，而且IL33在人和小鼠PDAC中髓系細胞中表達較高。在IL33敲除小鼠中構建的PDAC模型TILC2的數量和相關細胞因子均明顯減少。重組IL33 (rIL33) 則能夠在Rag2敲除的小鼠中能夠促進PDAC組織中ILC2的擴增。進一步檢測發現IL33能夠激活TILC2，從而激活CD8+T細胞抗腫瘤免疫反應。而利用rIL33處理發現rIL33通過激活TILC2釋放CCL5，募集CD103+樹突狀細胞，激活CD8+T細胞抗腫瘤免疫反應。
目前阻斷免疫檢查點是否對ILC2產生影響還未知。作者利用單細胞轉錄組分析發現TILC2中PD-1的表達較弱，在基線水平。用rIL33刺激後TILC2中PD-1的表達水平上升，而不影響引流淋巴結中ILC2中PD-1的表達。深入分析發現PD-1的阻斷能夠直接抑制TILC2中PD-1信號通路而激活TILC2細胞，而不是作用於T細胞或者其他途徑間接激活TILC2，達到促進腫瘤免疫治療的效果。之後作者選取了免疫細胞浸潤少的KPC小鼠模型---IL33的表達低的腫瘤中CD8+T細胞的數量只有IL33表達高的腫瘤組織中數量的50%或者更少，生存期中位數只有兩週。在這些小鼠模型中同時進行rIL33和抗PD-1處理發現，近一半的小鼠腫瘤體積變小，生存期得到延長。在人PDAC腫瘤樣本中檢測發現近60%的腫瘤組織中PD-1+的TILC2和T細胞丰度都較低，兩種細胞數量存在明顯相關性，IL33的表達與PD-1表達相關性也較顯著。因為PD-1的表達與更長的生存期相關，因此本研究結果表明IL33-PD-1軸促進PDAC腫瘤患者良好預後。換句話說，白細胞介素-33刺激的腫瘤固有淋巴細胞對PD-1抗體有更好的響應。
本研究探討了ILC2在PDAC腫瘤以及抗腫瘤免疫反應中的重要功能。由於激活的ILC2和T細胞共享多種免疫調節分子，而且二者在腫瘤組織中往往同時出現，因此有必要進一步研究免疫檢查點阻斷劑同時靶向兩種細胞在抗腫瘤免疫反應中的效果。
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https://doi.org/10.1038/s41586-020-2015-4
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參考文獻
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