自死亡鬼屋1的幕後主謀居里安博士過世的十幾年，不明原因的病毒再次肆虐地球，美軍派出托馬斯 · 羅根（死亡鬼屋第一部主角）去查明真相，不幸的是羅根在調查的時候失蹤了，他的女兒麗薩在夥伴的幫助下尋找她的父親並拯救困在死亡之館的人，在尋找的過程中，令人震驚的真相慢慢浮出水面，所有人都必須面對一個意想不到的事實……而我們的故事由此開始
一、death，死神
在城門口經歷了一系列的冒險，我們受到了數只喪屍的襲擊，但幸運的是這些喪屍行動緩慢，很容易就突破這些怪物，隨之而來的是一個身穿警衛服的喪屍巨人，手持一支鑲滿骷髏的巨棒
它的弱點是頭部，但這傢伙的防禦力極高，破壞力極強，在幾輪奮戰過後，也沒有殺掉它，不得以逃進了大樓內並關上了鐵門，將這隻怪獸拒之門外
二、fool，愚者
進入大樓後，無數的喪屍向我們撲來，此時的喪屍行動迅速，並且會使用武器，奮戰過後我們進入了一個類似倉庫的地方，突然出現的鐵欄將這裡鎖住，一隻巨大的腐爛樹懶出現了
樹懶的弱點是爪子，行動迅速，但並不難打，它拼命地向我們撲來，但四隻爪子暴露的要害一直被我們打退從而殺死
三、sun，太陽
在樹懶死後我們進入了一個奇怪的地方，樓道此時被腐爛的樹叢包圍，在謹慎行走中我們遇到突然襲來的腐爛樹枝，在殺死這些怪物後來到了一個腐臭滿是血水的地方，中間擺著一棵腐爛的巨樹，巨樹上有三朵帶著血水的花，花下一圈全是人頭！
巨樹的弱點是它的人頭和花朵，此時地上不斷襲來腐爛的樹枝，打退樹枝後巨樹的花朵突然伸出來可怖的頭，頭向我們噴出膿液，在打爆了頭之後，巨樹如同萎縮了一樣，倒在了地上
四、death，死神（再次登場）
我們在下電梯後來到了一個新的地方，主角麗薩不小心觸碰到了紅外線感應，此時大樓開啟了防護閘，麗薩跟夥伴一下分開了，麗薩只能獨自作戰，禍不單行，牆體瞬間被一個強大的怪物爆開，第一關的boss死神再次出現
死神的防禦力極高，在六、七個回合之後終於打出了它猶如南瓜頭的外形，在伴隨著一梭子子彈後麗薩終於殺死了這個強大的怪物
五、wheel of fate，命運之輪
在殺死死神後，麗薩跟夥伴重新會和，並驚喜的發現自己的父親羅根還活著，並且在羅根的身邊還有一個戴眼鏡的年輕人，兩人警惕的抬起了槍，羅根連忙阻止他們，並告訴他們這個人戴眼鏡的年輕人就是居里安博士的兒子丹尼爾，丹尼爾患有不治之症，居里安博士之所以製造病毒就是為了自己的兒子活下去，但他的瘋狂研究違背了人類的道德底線，為他工作的人紛紛離去，居里安博士眾叛親離，憤怒之下他製造了兩大“傑作”，“魔法師（死亡鬼屋1最後boss）”和“命運之輪”，魔法師一出場便殺死了博士，而命運之輪則被保存了下來，康復後的丹尼爾看著命運之輪的成長，想要徹底化解這一切，於是他救下了麗薩的父親羅根，此時最後的時刻終於來臨了，麗薩跟丹尼爾兩人拿著槍在穿過一道又一道的防禦門，準備摧毀最後的boss命運之輪，誰知道命運之輪生長完成，雙方開始了殊死搏鬥……
命運之輪比起魔法師更加強大，沒有弱點，它以自己的意志為武器，此時四周的一切化為命運之輪的能量體，向麗薩跟丹尼爾襲來
我們只能不斷的攻擊這些能量體，並不時向命運之輪發射子彈，在數個回合後，終於打破了命運之輪的防禦，而此時命運之輪化身為黃色飛電，四周不斷湧來飛電，但是命運之輪也變得極其脆弱，終於，我們擊敗了它
當命運之輪化為碎片後，一切又恢復了平靜，羅根被隊友攙扶的走了出來，此時陰霾的大樓出現了黎明的曙光，羅根欣慰的看著自己的女兒麗薩跟丹尼爾，自己已經完成了使命，以後的事情要交給年輕人了。而在化工廠深處，一個人神秘人卻撿起了沒被發現的病毒試管.....