國際巨頭紛紛佈局CAR-T業務，諾華、吉列德(KitePharma)、新基(JunoTherapeutics)三巨頭領跑。
2018年3月，由凱特製藥(KitePharma)兩位前高管創辦的AllogeneTherapeutics獲得3億美元融資，創下了初創公司的融資估值和融資速度的記錄。
諾華製藥(Novartis)作為進入CAR-T領域的較早的製藥公司，與美國賓夕法尼亞大學的合作，已經擁有領先的CAR-T研發管線，成功入駐第一梯隊。
儘管首個臨床產品JCAR015因嚴重副作用而終止，另外兩個研發項目JCAR014和JCAR017臨床結果較好，為Juno帶來了曙光;JCAR017在臨床數據上的表現比KTE-C19更優秀，JCAR017或將成為非霍奇金淋巴瘤患者的新選擇，有成為Best-in-Class產品的潛質。
自2012年諾華和CarlJune教授合作開發CAR-T療法以來，美國多家大型藥企加入了CAR-T研發競爭的行列，紛紛與CAR-T研發公司合作，Juno、Kite、Cellectis、Bluebird、南京傳奇等公司目前均與跨國藥企巨頭簽署了研發或銷售合作協議。
▌預期差之一:商業價值被低估
不僅僅是“復發難治”腫瘤
目前已獲批上市的Kymriah和Yescarta適應症均為復發難治血液腫瘤，但這是出於倫理學的要求和註冊策略的選擇。
從血液腫瘤到實體瘤
2015年11月，美國腫瘤免疫學年會(SITC2015),NY-ESO-1靶點TCR-T療法的用於滑膜肉瘤的臨床試驗數據(NCT01343043)發表，總體應答率達到50%，而且T細胞在患者體內持續存活。
2018年3月，Nature雜誌發表一組來自日本的科學家團隊的研究，通過將IL-17以及CCL-19基因轉入CAR-T細胞製備出能夠有效殺傷腫瘤的“超級CAR-T細胞”，在小鼠實驗中效果相當驚喜，荷瘤小鼠生存率達到100%，相比之下，採用常規CAR-T療法的腫瘤小鼠生存率只有30%左右。
4名病人生存期分別超過14個月、20個月、14個月和10個月。2017年12月28日，CAR-T-GPC3獲得CFDA的受理，是國內首個用於實體瘤臨床試驗的CAR-T。
▌納入醫保，解決患者沉重負擔
根據BiopharmaDive信息，美國醫療保險巨頭CMS在4月初將細胞療法Kymriah、Yescarta納入其醫保B計劃，並將分別支付上限50萬美元、40萬美元。我們認為CMS做法符合藥物經濟學邏輯，原因如下:
3)細胞療法從定價上基本與骨髓移植可比，遠期費用上看，甚至可能低於骨髓移植，假設細胞療法的使用往前推移替代骨髓移植，則經濟性將更顯著。
▌降低細胞療法生產成本
CAR-T製作過程的無菌操作、純度、製備結果的安全性等質量控制對後期的療效有著重要影響，所以確保生產過程的標準化和自動化，做到藥效和風險可控是首要任務。
從分離收集T細胞，到激活修飾再到擴增細胞、回輸病人體內是複雜的流程，傳統人工製備面臨極大挑戰:
第一是環境挑戰，製備過程汙染的可能性很大;
第二是人為差異，每個操作人員的偏好會導致產品參差不齊，產生差異性;
第三是作為高度個性化產品，每個患者即一個生產批次，與傳統制藥工藝有較大差異;
第四，血液腫瘤患者病情進展極快，需要儘量縮短製備時間及時回輸，並提高成功率。
因此，CAR-T生產過程的標準化、自動化以及安全性、無菌性、純度等質量控制是客觀評價緩解率的先決條件。
▌化解高成本壓力:從自動化和慢病毒開始
CAR-T生產成本高達30萬美元，其原因在於三點:
CAR-T作為高度個性化的藥品，一個患者對應一個批次，製備操作需要多名高端技術人員進行無菌精準操作，人力成本極高;
為了保證潔淨度、純度和製備結果的安全性，需要建設大面積專業化無菌操作區間，專業化的清潔人員需要定期進行維護，運營成本極高;
轉染CAR使用的慢病毒的穩定性和安全性對CAR-T產品製備的質量和使用安全性影響很大，優質的慢病毒採購成本高達5-10萬元，而自制慢病毒又難以解決穩定性的問題。
諾華旗下CarlJune團隊的CTL-019療法中賓夕法尼亞大學的臨床細胞和疫苗生產中心(Clinicalcellandvaccineproductionfacility)，符合FDA-GMP標準，所有GMP車間都是由受過專業培訓的操作人員按照既定程序，各種關鍵設備嚴格管控，實現整個生產過程的汙染防止。
▌自動化設備的使用有利於降低成本
多家CAR-T研發企業已經形成自己的工藝流程，其中最為成熟的是德國Miltenyi公司的全自動平臺CliniMACSProdigy，實現病人血液細胞的分選，轉染，擴增自動化，避免生產過程中多個設備之間切換造成的人員成本和汙染風險。
CliniMACSProdigy是目前全球唯一的CAR-T全自動化製備產品，密閉安全、自動方便、用戶友好，不受基礎設施的限制，易於擴大CAR-T細胞製備的適用範圍;而且全自動提取，批次穩定性有效性很好，遠遠超過手工製作。
慢病毒載體的本土化有望進一步降低成本
2018年1月，博生吉安科與德國Miltenyi公司達成合作備忘錄，在合肥建設基於CliniMACSProdigy和MACSQuant平臺的全自動CAR-T細胞製備工廠，致力於CAR-T療法各個領域展開深度合作。
降低成本的終極武器:從個性化到通用型
▌預期差之二:商業化進程有望超預期
我國科研水平及科研臨床數處於第一梯隊
2017年12月南京傳奇生物的CAR-T產品首家獲得CDE受理並進入優先審評通道，截至目前CDE受理CAR-T申報數量增至12個，其中4個產品進入優先審評。
2018年1月29日，CDE擬將2017年申報的另外三個CAR-T納入優先審評通道，反映出CFDA對加快CAR-T療法審評的積極態度。
預計CAR-T療法申報均具有納入優先審評資格。2018年3月13日，南京傳奇LCAR-B38MCAR-T細胞自體回輸製劑收到CFDA的臨床批件，成為國內首個獲得臨床批件的公司。
從註冊臨床試驗數來看，中國現在是全球最活躍的CAR-T臨床試驗國家，數量超過北美，且遠超歐洲、日本等地。
國內政策明朗，藥審效率提升，為CAR-T發展錦上添花。
基於CAR-T特殊性，如何進行監管成為一個難點，國家政策的大力支持，使得CAR-T監管明朗化，藥審部門明確CAR-T納入優先審評，為CAR-T加速上市提供助力。
▌中美細胞療法科研實力相近，我國有望跑出全球核心資產
從試驗靶點及適應症上看，我國臨床靶點種類及適應症也是緊跟美國，二者科研臨床水平不相伯仲。
從我國在ClinicalTrials.gov上登記的臨床試驗看，目前已覆蓋43個靶點或靶點組合。相比之下，美國覆蓋大約20個靶點或靶點組合。CD19、CD22、BCMA在中美兩國均為最熱靶點，兩國都在EGFRvIII、MSLN、CEA等新興靶點上有試驗，兩國均有通用型CAR-T註冊試驗。
不同之處在於美國的靶點創新更多是基於已有的成熟靶點嫁接於CAR-T，例如VEGFR、HER2、C-Met，中國的創新側重於重新組合(CD19-22，CD19-PD1等)和全新靶點(CD80、CD86、CD56、CD117等)。
具體看最熱的三個靶點CD19、CD22、BCMA:
1)CD19非常成熟，美國已有兩個上市品種，我國已有50個註冊臨床，9個品種申報IND，由於CD19確定性高，這一領域差距只是時間問題;
2)CD22美國臨床數7個，我國8個，作為橋接CD19-CAR-T的品種，我國並不落後;
3)BCMA靶點被譽為“下一個最具成藥性”的靶點，美國主要是Bluebird公司在推進，KITE2017年下半年啟動臨床試驗，JUNO臨床試驗處於臨床I期招募狀態，我國南京傳奇公司(金斯瑞生物科技)已進行接近兩年時間科研性臨床。
南京傳奇是擁有全球唯一一個BCMA靶點的雙表位CAR結構知識產權，擁有更高的理論結合效率，且在非完全可比口徑下錄得更高的完全緩解率、複發率，目前傳奇公司正與強生公司共同推薦全球範圍商業化。
我國有望跑出全球核心資產。
抗體藥時代是1980年開始，以利妥昔單抗上市為標誌，但是1980年我國改革開放剛開始，工業實力和科研實力仍處於培育中，再次錯過發展良機，但是我國在抗體藥領域的差距已大幅縮小，如今已經達到快速跟蹤全球新進臨床靶點的水平。
▌臨床試驗及商業化進程有望超預期
CAR-T療法作為突破性療法，又兼具臨床急需特點，商業化進程有望加速，理論上可申報有條件上市。
早期臨床試驗階段的研究內容原則上應包括初步的安全性評價、藥代動力學研究、初步的藥效學研究和劑量探索研究。並指出“必要時鼓勵與藥品審評機構溝通交流，以確保確證性臨床試驗方案設計的合理性，有利於研究結果的研判和擬申報產品的註冊上市”。
《原則》解讀中明確“非註冊臨床實驗數據的可接受程度取決於臨床試驗用樣品與申報註冊產品的一致性以及臨床研究數據的產生過程，數據的真實性、完整性、準確性和可溯源性，以及國家食品藥品監督管理總局對臨床試驗的核查結果等情況綜合科學評價。”
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